Neoadiuwantowa terapia skojarzona lenwatynibem i TACE u kwalifikujących się do przeszczepu pacjentów z dużym rakiem wątrobowokomórkowym

HCC jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka na świecie, z ponad 230 000 przypadków HCC od 2000 r. i szacunkowo 42 000 nowych przypadków w przyszłym roku. Celem tego badania jest zbadanie, czy terapia skojarzona lenwatynibem (LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ) z przezcewnikową chemoembolizacją tętnic (TACE) będzie sprzyjać martwicy nowotworu potwierdzonej przez patologię eksplantatu u pacjentów z dużym HCC (> 5 cm ). TACE blokuje dopływ krwi do guza i wywołuje martwicę guza, ale powoduje to niedotlenienie i późniejszą angiogenezę.

W 2015 roku HCC był wiodącym rozpoznaniem wśród biorców przeszczepu wątroby (27,2%). Przeszczep pacjentów, u których zdiagnozowano HCC, jest w dużej mierze oparty na wielkości guza, ponieważ uważa się, że koreluje to z wynikami po przeszczepie. Jednak pojawiające się dowody wskazują, że stabilność guza lub odpowiedź na terapię lokoregionalną (LRT) mogą być zastępczymi markerami korzystnej biologii i lepszych wyników po przeszczepie. LRT, w tym TACE lub ablacja prądem o częstotliwości radiowej, które promują stabilizację guza (zdefiniowaną jako brak progresji guza w ciągu 6 miesięcy), służą jako terapie pomostowe przed przeszczepieniem wątroby. W guzach, które reagują na ablację, LRT dodatkowo zwiększa powodzenie przeszczepu wątroby i zmniejsza ryzyko nawrotu HCC po przeszczepie.

Przeszczep wątroby zapewnia ostateczną opcję leczenia pacjentów z HCC z poprawionym całkowitym przeżyciem (OS) i przeżyciem wolnym od nawrotu (RFS) wynoszącym odpowiednio 85% i 92% po 4 latach, w porównaniu z 18,4% bez przeszczepu. Aby ograniczyć postęp choroby i promować stabilizację guza na liście oczekujących na przeszczep, pacjenci z nieresekcyjnym HCC zazwyczaj poddawani są leczeniu neoadjuwantowemu. Chociaż wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zalecają stosowanie terapii neoadiuwantowej w leczeniu HCC, nie ma jednoznacznych wytycznych dotyczących rodzaju LRT lub innych środków terapeutycznych. LRT skutecznie poprawia 2-letni OS o 20-60%, a TACE pozwala osiągnąć całkowitą odpowiedź u 65,2% pacjentów. LRT jest wykorzystywana do zapobiegania wzrostowi guza na liście oczekujących oraz do zmniejszania stopnia zaawansowania dużych guzów do standardowych kryteriów mediolańskich (zmniejszenie rozmiaru guza do ≤ 5 cm). W oparciu o kryteria United Network of Organ Sharing (UNOS), zmniejszanie stopnia zaawansowania nowotworów do Mediolanu umożliwia dodanie sztucznych punktów modelu schyłkowej choroby wątroby (MELD) pacjentom oczekującym na przeszczep, aby skrócić czas oczekiwania. Takie dodatkowe punkty zapewniają pacjentom z HCC terminową transplantację, ponieważ nie wykazują objawów niewydolności wątroby, która kieruje wynikiem MELD w kierunku przeszczepu.

Duże guzy (>5 cm) zwykle wymagają wielu procedur TACE, a niepowodzenie odpowiedzi skutkuje wypadnięciem/usunięciem z listy oczekujących na przeszczep. Pomimo częściowego sukcesu TACE, niecałkowita martwica guza po TACE zwiększa ryzyko progresji choroby i przerwania leczenia w oczekiwaniu na przeszczep. Dlatego potrzebne są solidne terapie neoadjuwantowe, które dają lepszą martwicę guza, aby udaremnić postęp choroby i zmniejszyć liczbę osób opuszczających listę oczekujących na przeszczep. Ponadto osiągnięciu lepszej martwicy nowotworu może towarzyszyć poprawa OS i RFS po przeszczepie.

Lenwatynib jest inhibitorem aktywności kinazy receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) i VEGFR3 (FLT4). Oprócz normalnych funkcji komórkowych lenwatynib hamuje inne kinazy, które są zaangażowane w patogenną angiogenezę, wzrost guza i progresję raka, w tym receptory czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) FGFR1, 2, 3 i 4; receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu alfa (PDGFRα), KIT i RET. Lenwatynib wykazywał również aktywność antyproliferacyjną w liniach komórkowych raka wątrobowokomórkowego zależnych od aktywowanej sygnalizacji FGFR z równoczesnym hamowaniem fosforylacji substratu 2α (FRS2α) receptora FGF.

Wielokierunkowe inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) ograniczają angiogenezę guza i są z powodzeniem stosowane jako terapia ratunkowa u pacjentów z HCC po nieudanej TACE. TACE blokuje dopływ krwi do guza i wywołuje martwicę guza, ale powoduje to niedotlenienie i późniejszą angiogenezę. Mechanizmy antyangiogenezy inhibitorów TKI/VEGF mogą zatem uzupełniać mechanizmy TACE, zapewniając lepszą martwicę nowotworu. Badania nad lenwatynibem (Lenvima) wykazują jego mechanizm działania jako inhibitora proliferacji i angiogenezy napędzanej nie tylko przez VEGF, ale także przez czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), co skutkuje aktywnością przeciwnowotworową w różnych modelach HCC. W badaniach klinicznych pacjentów z nieresekcyjnym HCC badanie REFLECT wykazało równoważność OS i znaczącą poprawę w zakresie czasu do progresji, całkowitego odsetka odpowiedzi i przeżycia wolnego od progresji w przypadku lenwatynibu w porównaniu z sorafenibem. W sumie odkrycia te sugerują, że lenwatynib jest potencjalnie silnym i skutecznym środkiem terapeutycznym, który może działać synergistycznie z TACE w celu: i) zwiększenia martwicy guza na liście oczekujących, ii) zmniejszenia możliwości rezygnacji pacjenta podczas oczekiwania na przeszczep oraz iii) poprawić OS i RFS pacjentów po przeszczepie wątroby.