Neoadjuverende kombinationsterapi af Lenvatinib og TACE til transplantationsberettigede patienter med stort hepatocellulært karcinom

HCC er den tredje hyppigste årsag til kræftdød på verdensplan med mere end 230.000 tilfælde af HCC siden 2000 og anslået 42.000 nye tilfælde næste år. Formålet med dette forsøg er at undersøge, om kombinationsbehandling af lenvatinib (LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ) plus transkateter arteriel kemoembolisering (TACE) vil fremme tumornekrose påvist af eksplantatpatologi hos patienter med stor HCC (>5 cm) ). TACE blokerer blodforsyningen til tumoren og inducerer tumornekrose, men dette forårsager hypoxi og efterfølgende angiogenese.

I 2015 var HCC den førende diagnose blandt levertransplanterede (27,2%). Transplantation af patienter diagnosticeret med HCC er i høj grad baseret på tumorstørrelse, da dette menes at korrelere med posttransplantationsresultater. Nye beviser viser imidlertid, at tumorstabilitet eller respons på lokoregional terapi (LRT) kan være surrogatmarkører for gunstig biologi og forbedrede resultater efter transplantation. LRT, inklusive TACE eller radiofrekvensablation, der fremmer tumorstabilitet (defineret som ingen tumorprogression i 6 måneder), fungerer som brobehandlinger til levertransplantation. I tumorer, der reagerer på ablation, øger LRT yderligere succesen med levertransplantation og reducerer risikoen for tilbagefald af HCC efter transplantation.

Levertransplantation giver den ultimative helbredende mulighed for patienter med HCC med forbedret total overlevelse (OS) og recidivfri overlevelse (RFS) på henholdsvis 85 % og 92 % efter 4 år sammenlignet med 18,4 % uden transplantation. For at begrænse sygdomsprogression og fremme tumorstabilitet, mens de er på transplantationsventelisten, gennemgår patienter med inoperabel HCC typisk neoadjuverende behandling. Selvom retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) anbefaler brugen af ​​neoadjuverende terapi til behandling af HCC, gives der ingen klare retningslinjer vedrørende typen af ​​LRT eller andre terapeutiske midler. LRT forbedrer effektivt 2-års OS mellem 20-60 %, og TACE kan opnå fuldstændig respons hos 65,2 % af patienterne. LRT bruges til at forhindre tumorvækst, mens du står på ventelisten og til at nedsætte store tumorer til standard Milano-kriterier (reducer tumorstørrelsen til ≤ 5 cm). Baseret på UNOS-kriterierne (United Network of Organ Sharing), tillader ned-stage af tumorer til Milano tilføjelse af kunstige Model for End-stage Liver Disease (MELD) point til patienter, mens de venter på transplantation for at reducere deres ventetid. Sådanne yderligere punkter giver patienter med HCC en rettidig transplantation, da de ikke udviser manifestationer af leversvigt, der driver MELD-scoren hen imod transplantation.

Store tumorer (>5 cm) kræver almindeligvis flere TACE-procedurer, og responssvigt resulterer i frafald/fjernelse fra transplantationsventelisten. På trods af den delvise succes med TACE, øger ufuldstændig tumornekrose efter TACE risikoen for sygdomsprogression og frafald, mens man venter på transplantation. Derfor er der brug for robuste neoadjuverende terapier, der giver overlegen tumornekrose, for at forhindre sygdomsprogression og reducere frafald fra transplantationsventelisten. Derudover kan opnåelse af overlegen tumornekrose være ledsaget af forbedret OS og RFS efter transplantation.

Lenvatinib er en hæmmer af kinaseaktiviteterne af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) receptorer VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) og VEGFR3 (FLT4). Lenvatinib hæmmer andre kinaser, der har været impliceret i patogen angiogenese, tumorvækst og cancerprogression ud over deres normale cellulære funktioner, herunder fibroblast vækstfaktor (FGF) receptorer FGFR1, 2, 3 og 4; blodpladeafledt vækstfaktorreceptor alfa (PDGFRα), KIT og RET. Lenvatinib udviste også antiproliferativ aktivitet i hepatocellulære carcinomcellelinjer afhængig af aktiveret FGFR-signalering med en samtidig hæmning af FGF-receptorsubstrat 2α (FRS2α) phosphorylering.

Multitargeted tyrosinkinasehæmmere (TKI) begrænser tumorangiogenese og er med succes blevet brugt som redningsterapi hos patienter med HCC efter mislykket TACE. TACE blokerer blodforsyningen til tumoren og inducerer tumornekrose, men dette forårsager hypoxi og efterfølgende angiogenese. Antiangiogenesemekanismerne for TKI/VEGF-hæmmere kan derfor komplementere TACE-mekanismerne for at give overlegen tumornekrose. Undersøgelser af lenvatinib (Lenvima) viser dets virkningsmekanisme som en hæmmer af ikke kun VEGF-drevet, men også fibroblast-vækstfaktor (FGF)-drevet proliferation og angiogenese, hvilket resulterer i antitumoraktivitet på tværs af forskellige HCC-modeller. I kliniske forsøg med patienter med ikke-operabel HCC viste REFLECT-studiet non-inferioritet i OS og signifikant forbedring i tid til fremskridt, generel responsrate og progressionsfri overlevelse med lenvatinib sammenlignet med sorafenib. Alt i alt tyder disse fund på, at lenvatinib potentielt er et potent og succesfuldt terapeutisk middel, der kan synergi med TACE for at: i) forstærke tumornekrose, mens de er på ventelisten, ii) reducere muligheden for patientfrafald, mens de afventer transplantation, og iii) forbedre OS og RFS hos patienter efter levertransplantation.