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切除可能な肝細胞癌（HCC）における周術期ペムブロリズマブとレンバチニブ (PRIMER-1)

2024年12月3日 更新者：University College, London

PRIMER-1 切除可能な肝細胞癌（HCC）における周術期ペムブロリズマブとレンバチニブ

これは、切除可能な肝細胞癌 (HCC) 患者を対象とした多施設無作為化 3 群第 II 相臨床試験です。 60 人の患者を無作為に割り付け、ペムブロリズマブ、レンバチニブ、またはペムブロリズマブとレンバチニブの併用による術前治療を 1:1:1 から 6 週間行い、その後最大 12 か月間、術後ペムブロリズマブによる治療を行います。 この研究の目的は、切除可能なHCC患者における主な病理学的反応に関して、ペンブロリズマブとレンバチニブを併用した場合の有効性と、ペムブロリズマブおよびレンバチニブを単独で使用した場合の有効性を比較することです。 主要な病理学的反応は、切除時に生存腫瘍が 10% 未満の患者の割合によって定義されます。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

肝細胞がん (HCC)、または肝臓がんは、世界中でがん関連死の 2 番目に多い原因であり、欧米ではがん関連死の最も急速に増加している原因です。 治癒の可能性がある唯一の選択肢は、移植、外科的切除、およびアブレーションです。 外科的切除とアブレーションはどちらも再発率が高く、切除した患者の 70% が 5 年以内に再発します。 今日まで、標準的なアジュバント療法は承認されていません。 最近の研究は、免疫療法が HCC の管理における重要なアンメット ニーズに対処する可能性があるという証拠を提供しています。

さらに、前臨床研究によって裏付けられているように、術後治療アプローチよりも優れていることが示されている術前治療の理論的根拠もあります。 このアプローチの実現可能性と結果は、肺がんの設定で最近報告されました。 免疫療法薬であるレンバチニブは、HCC の最初の治療オプションとして承認されています。 別の免疫療法であるペムブロリズマブは、2 つの臨床試験で HCC の最初の治療オプションとして評価されています。 これら 2 つの薬剤の組み合わせは、初期段階の試験で HCC で検討されています。

目的は、ペムブロリズマブ（免疫系を「再活性化」するように設計された免疫療法の一種）とレンバチニブ（複数のキナーゼ阻害剤である抗がん剤）を併用した場合の有効性を、ペムブロリズマブとレンバチニブを単独で患者に投与した場合と比較することです。切除可能な肝細胞癌を伴う。

治療は最大18ヶ月続きます。 患者が募集される時期に応じて、手術後の治療が終了した後、患者は最低1年間、最高3年間フォローアップされます。 すべての患者を募集するには24か月かかると予想されます。

研究の種類

介入

入学 (推定)

60

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • イギリス
      • Birmingham、イギリス
        • 募集
        • Queen Elizabeth Hospital
        • 主任研究者：
          • Yuk-Ting Ma
      • Cambridge、イギリス
        • 募集
        • Addenbrooke's Hospital
        • コンタクト：
          • Bristi Basu
      • Edinburgh、イギリス、EH4 2XU
        • まだ募集していません
        • Western General Hospital
        • 主任研究者：
          • Alan Christie
      • Glasgow、イギリス
        • まだ募集していません
        • Beatson West of Scotland Cancer Centre
        • 主任研究者：
          • Jeff Evans
      • Leeds、イギリス
        • まだ募集していません
        • St James's Hospital
        • 主任研究者：
          • Daniel Swinson
      • Liverpool、イギリス
        • まだ募集していません
        • Clatterbridge Cancer Centre
        • 主任研究者：
          • Daniel Palmer
      • London、イギリス
        • 募集
        • Royal Free Hospital
        • 主任研究者：
          • Tim Meyer
      • London、イギリス
        • 募集
        • King's College Hospital
        • コンタクト：
          • Paul Ross
      • London、イギリス
        • 募集
        • Hammersmith Hospital
        • 主任研究者：
          • Rohini Sharma
      • Manchester、イギリス
        • まだ募集していません
        • The Christie NHS Foundation Trust
        • 主任研究者：
          • Richard Hubner
      • Newcastle Upon Tyne、イギリス
        • 募集
        • Freeman Hospital
        • 主任研究者：
          • Sanjay Pandanaboyana

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. -放射線学、組織学、または細胞診によって確認された肝細胞癌（HCC）の診断を受けている（線維層状および混合肝細胞/胆管癌サブタイプは対象外）。 診断の放射線学的確認は、研究サイトによって提供され、少なくとも 1 cm の肝腫瘤の存在によって定義され、三相磁気共鳴画像法 (MRI) で見られる門脈相でウォッシュアウトを伴う動脈血管過多症を示すことによって定義されます。
  2. -RECIST 1.1に基づく少なくとも1つの測定可能な疾患。

  3. -以下の基準で定義されているように、肝臓手術による外科的罹患率と死亡率のリスクが低い：

    • 単一腫瘍
    • 血管切除の必要なし
    • 予想残存肝容積 40%
    • マイナー (最大 3 セグメント) または大規模な切除 (最大 5 セグメント)

    病歴、画像、肝機能に基づいて非肝硬変の場合 +/- 非関与の肝生検):

    • 任意のサイズの単一腫瘍

    肝硬変の場合

    • 5cm以下の単一腫瘍

    • 主要な切除（最大5セグメント）のみで、局所的に定義された良好な肝機能：

      • 正常ビリルビンと
      • -術前のコンピューター断層撮影（CT）で静脈瘤がない
      • くさび圧 < 10mmHg または
      • 軽度の肝硬変を示す非関与肝臓の生検（Ashakグレーディング）
  4. Child-Pugh A型肝疾患
  5. 国際正規化比率 (INR) ≤1.4
  6. ECOG パフォーマンスステータス 0 または 1

  7. -以下によって定義される適切な血液機能：

    • ヘモグロビン (Hb) > 90g/l
    • 好中球数 > 1.5 x 109/l
    • 血小板 > 75 x 109/l
  8. -検証済みのクレアチニンクリアランス計算（例： Cockcroft-Gault または Wright 式)

  9. -以下によって定義される適切な肝機能：

    • -アミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<5.0 x ULN
    • アルブミン >32g/l
    • アミラーゼおよびリパーゼ≤1.5 x ULN
  10. 過去または進行中のC型肝炎ウイルス（HCV）感染の患者は、研究の対象となります。 -治療を受けた患者は、開始の少なくとも1か月前に治療を完了している必要があります

  11. B 型肝炎が制御されている患者は、以下の基準を満たしている限り、対象となります。

    • -B型肝炎ウイルス（HBV）の抗ウイルス療法を少なくとも4週間行う必要があり、HBVウイルス量は治験薬の初回投与前に500 IU / mL未満でなければなりません。 ウイルス量が 500 IU/mL 未満のアクティブな HBV 治療を受けている患者は、試験治療全体を通して同じ治療を継続する必要があります。
    • 抗B型肝炎コア抗体（HBc）陽性、B型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性、抗B型肝炎表面抗体（HBs）陰性または陽性で、HBVウイルス量が500 IU未満の患者/mL、HBV抗ウイルス予防を必要としません
  12. 18歳以上
  13. > 3ヶ月の予測余命
  14. -患者は書面によるインフォームドコンセントを与えている必要があります
  15. -患者は経口薬を飲み込む能力が必要です

除外基準:

  1. -抗VEGF療法を含む全身化学療法、または進行/切除不能HCCに対する全身治験抗がん剤を受けています。
  2. -経動脈塞栓術、化学療法または放射線療法、外部ビーム放射線療法、または切除する測定可能な病変への切除療法を含む局所療法を受けています。
  3. -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例：CTLA-4、OX-40 、または CD137)。
  4. -過去6か月以内の食道または胃静脈瘤出血。
  5. 登録前30日以内に生ワクチンを接種している（生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています）。 不活化ワクチンの投与は許可されています。

  6. -過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）を必要とした活動性自己免疫疾患

    • 白斑
    • 乾癬
    • 自己免疫関連甲状腺機能亢進症
    • 自己免疫関連の甲状腺機能低下症で、寛解状態にある、または甲状腺補充ホルモン補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）の用量が安定している場合は、全身療法とは見なされず、許可されます。
  7. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在の肺炎/間質性肺疾患があります。
  8. -免疫不全の診断、または全身ステロイド療法（1日10mgを超えるプレドニゾロン相当）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 治療前の7日以内。
  9. -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去3年以内に積極的な治療が必要でした。 注: 皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または非浸潤性癌 (例: 乳癌、非浸潤性子宮頸癌) の患者で、根治の可能性がある治療を受けた患者は除外されません。
  10. -身体検査で臨床的に明らかな腹水があり、投薬で制御されていません。 注: 画像検査で検出可能な腹水のみが許可されます。
  11. -制御されていない血圧（収縮期血圧）> 150 mmHgまたは拡張期血圧> 90 mmHg） 降圧薬の最適化されたレジメンにもかかわらず。
  12. -過去6か月以内に臨床的に肝性脳症と診断されました。 肝性脳症をコントロールするためにリファキシミンまたはラクツロースを服用している患者は許可されません。
  13. -すべての形式の造影画像（三相CTまたはMRI）を排除する医学的禁忌があります。
  14. -消化管吸収不良、消化管吻合、またはレンバチニブの吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態。
  15. -既存のグレード3以上の消化管または非消化管瘻があります。
  16. -治療開始前の2週間以内の、あらゆるソースまたは腫瘍出血からの臨床的に重要な喀血。
  17. 改善されていない電解質異常。
  18. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIを超えるうっ血性心不全の病歴など、治療開始から12か月以内の重大な心血管障害、治療開始から6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞または脳卒中、または治療を必要とする心臓不整脈スクリーニングで。
  19. 480ミリ秒を超えるQTc間隔の延長。
  20. -マルチゲート取得スキャン（MUGA）または心エコー図（ECHO）によって決定される、施設の正常範囲を下回る左心室駆出率（LVEF）。
  21. 重度の出血、出血または血栓性疾患のリスクがある患者、または治療的 INR モニタリングを必要とする第 X 因子阻害剤または抗凝固剤を投与されている患者。 ワルファリンまたは類似の薬剤。 レンバチニブ治療後の腫瘍の縮小/壊死に伴う重度の出血の潜在的なリスクがあるため、腫瘍の浸潤/主要血管への浸潤の程度を考慮する必要があります。
  22. -定量的評価のための24時間の尿収集が尿タンパク質が<1 g / 24時間であることを示さない限り、尿ディップスティック検査で> 1+のタンパク尿を有する患者。
  23. 治療開始前に、他の抗がん治療レジメンによる毒性および/または大手術による合併症から十分に回復していない患者。
  24. 治療開始前に肝臓の大手術を受けている。 注: 患者が大手術を受けた場合、研究治療を開始する前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
  25. -治療開始前の7日以内に軽度の手術（つまり、単純な切除）を受けた（サイクル1日1）。
  26. 治癒しない深刻な傷、潰瘍、または骨折がある。
  27. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の病歴。
  28. -HBV、HCVを除いて、全身療法を必要とする活動的な感染症があります。
  29. -ペンブロリズマブまたはレンバチニブおよび/またはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
  30. -研究登録時に、二重のアクティブなHBV感染（HBsAg（+）および/または検出可能なHBV DNA）およびHCV感染（抗HCV Ab（+）および検出可能なHCV RNA）があります。
  31. -研究登録時に二重のアクティブなHBV感染とD型肝炎ウイルス（HDV）があります。
  32. 活動性結核（結核菌）の既知の病歴があります。
  33. -研究の要件に協力する患者の能力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
  34. -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究介入の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました。 注: 治験の追跡段階に入っている患者は、前の治験薬の最終投与から 4 週間経過していれば参加できます。
  35. -同種組織/固形臓器移植を受けています。
  36. 妊娠中または授乳中の女性。
  37. -研究中および最後の投与後120日間、効果的な避妊を喜んで使用する必要があります。
  38. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：ペムブロリズマブ
薬：ペムブロリズマブ
術前ペムブロリズマブ (3 週間ごとに 200mg IV) を 2 サイクル
アクティブコンパレータ：レンバチニブ。
薬：レンバチニブ
術前のレンバチニブ (体重に応じて 8 または 12mg を 1 日 1 回経口投与)
実験的：ペムブロリズマブとレンバチニブ。
薬：ペムブロリズマブとレンバチニブ
コホート1および2の標準用量および期間でのペムブロリズマブとレンバチニブの術前併用

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
主要な病理学的奏効率は、切除時に生存腫瘍が 10% 未満の患者の割合として定義されます。
時間枠：4ヶ月で
この研究の主な目的は、ペムブロリズマブとレンバチニブの併用が、切除可能な肝細胞がん患者に単剤で使用されるいずれかの薬剤よりも高い割合で主要な病理学的反応をもたらすという仮説を検証することです。
4ヶ月で

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
切除時の生存腫瘍細胞の割合
時間枠：4ヶ月で
この研究の主な目的は、ペムブロリズマブとレンバチニブの併用が、切除可能な肝細胞がん患者に単剤で使用されるいずれかの薬剤よりも高い割合で主要な病理学的反応をもたらすという仮説を検証することです。
4ヶ月で
放射線反応率
時間枠：手術前の評価（2か月時）
仮説は、ペムブロリズマブとレンバチニブの併用による放射線学的反応率は、ペムブロリズマブとレンバチニブの単剤療法よりも大きいというものです。 術前に行われたRECIST 1.1およびmRECISTによって測定され、治療前のベースライン画像と比較されます)
手術前の評価（2か月時）
手術後 12 か月の無再発生存率
時間枠：手術から12ヶ月
手術後 12 か月の無再発生存率
手術から12ヶ月
手術予定日から4週間以上遅れて手術を受けた患者の割合
時間枠：手術までの時間（3か月）で評価
IMP関連の有害事象（AE）または重篤な有害事象（SAE）により、手術予定日から4週間以上遅れて手術を受けた患者の割合として定義されます）
手術までの時間（3か月）で評価
術後30日手術合併症率
時間枠：術後30日目の評価
Clavien-Dindo分類に基づく
術後30日目の評価
プロトコル定義療法の完了
時間枠：術前6週間
プロトコールで定義された治験薬介入を完了した患者の割合によって測定されます。
術前6週間
プロトコル定義療法の完了
時間枠：術後12ヶ月
プロトコールで定義された治験薬介入を完了した患者の割合によって測定されます。
術後12ヶ月
有害事象に関する共通用語基準 (CTCAE) V5 に従って、術前療法の毒性を判断します。
時間枠：術後治療の終了後、患者が再発するまで/最大3年間、毎月のフォローアップによって評価されます。
報告された有害事象（AE）の発生率と。 イベントは CTCAE V5.0 に従って分類されます
術後治療の終了後、患者が再発するまで/最大3年間、毎月のフォローアップによって評価されます。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University College, London

協力者

Merck Sharp & Dohme LLC

捜査官

  • 主任研究者：Tim Meyer, BSc MBBS PhD FRCP、University College, London

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2022年8月25日

一次修了 (推定)

2028年7月1日

研究の完了 (推定)

2030年7月1日

試験登録日

最初に提出

2021年11月2日

QC基準を満たした最初の提出物

2021年12月22日

最初の投稿 (実際)

2022年1月11日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2024年12月6日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年12月3日

最終確認日

2024年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • UCL/12/6928

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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