Pembrolizumab y lenvatinib perioperatorios en el carcinoma hepatocelular (CHC) resecable (PRIMER-1)

Criterios de inclusión:

1. Tener un diagnóstico de carcinoma hepatocelular (HCC) confirmado por radiología, histología o citología (los subtipos fibrolamelar y mixto hepatocelular/colangiocarcinoma no son elegibles). La confirmación radiológica del diagnóstico la proporciona el sitio de estudio y se define por la presencia de una masa hepática de al menos 1 cm y que presenta hipervascularización arterial con lavado en la fase venosa portal que se observa en una resonancia magnética (RM) trifásica.
2. Al menos una enfermedad medible basada en RECIST 1.1.

3. Bajo riesgo de morbilidad y mortalidad quirúrgica de la cirugía hepática según lo definido por los siguientes criterios:

   • Tumor único
   • Sin necesidad de resección vascular
   • Volumen hepático residual esperado 40%
   • Resección menor (hasta 3 segmentos) o mayor (hasta 5 segmentos)

   Si no es cirrótico según los antecedentes, las imágenes, la función hepática +/- biopsia hepática no afectada):

   • Tumor único de cualquier tamaño

   si cirrótico

   • Tumor único ≤ 5 cm

   • Resección mayor (hasta 5 segmentos) solo con buena función hepática definida localmente por:

     • Bilirrubina normal y
     • Sin várices en la tomografía computarizada (TC) preoperatoria
     • Presión de cuña < 10 mmHg o
     • Biopsia de hígado no afectado que muestra cirrosis leve (clasificación de Ashak)
4. Child-Pugh Una enfermedad hepática
5. Razón internacional normalizada (INR) ≤1.4
6. ECOG Estado funcional 0 o 1

7. Función hematológica adecuada definida por:

   • Hemoglobina (Hb) > 90g/l
   • Recuento de neutrófilos > 1,5 x 109/l
   • Plaquetas > 75 x 109/l
8. Función renal adecuada con TFG > 40 ml/min utilizando un cálculo de aclaramiento de creatinina validado (p. fórmula de Cockcroft-Gault o de Wright)

9. Función hepática adecuada definida por:

   • Aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) < 5,0 x LSN
   • Albúmina >32g/l
   • Amilasa y lipasa ≤ 1,5 x LSN
10. Los pacientes con infección pasada o actual por el virus de la hepatitis C (VHC) serán elegibles para el estudio. Los pacientes tratados deben haber finalizado su tratamiento al menos 1 mes antes de iniciar

11. Serán elegibles los pacientes con hepatitis B controlada siempre que cumplan con los siguientes criterios:

    • La terapia antiviral para el virus de la hepatitis B (VHB) debe administrarse durante al menos 4 semanas y la carga viral del VHB debe ser inferior a 500 UI/ml antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes en tratamiento activo contra el VHB con cargas virales inferiores a 500 UI/mL deben continuar con el mismo tratamiento durante todo el tratamiento del estudio.
    • Pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (HBc), negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y negativos o positivos para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBs), y que tienen una carga viral del VHB inferior a 500 UI /ml, no requiere profilaxis antiviral contra el VHB
12. 18 años de edad o más
13. Esperanza de vida prevista > 3 meses
14. Los pacientes deben haber dado su consentimiento informado por escrito.
15. Los pacientes deben tener la capacidad de tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido quimioterapia sistémica, incluida la terapia anti-VEGF, o cualquier agente anticanceroso sistémico en investigación para CHC avanzado/irresecable.
2. Ha recibido terapia local que incluye embolismo transarterial, quimioterapia o radioterapia, radioterapia de haz externo o terapia ablativa para la lesión medible que se va a resecar.
3. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX-40 , o CD137).
4. Hemorragia por várices esofágicas o gástricas en los últimos 6 meses.
5. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al registro (se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivo). Se permite la administración de vacunas muertas.

6. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) en los últimos 2 años excepto

   • vitíligo
   • Soriasis
   • Hipertiroidismo relacionado con autoinmunidad
   • El hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que está en remisión o en una dosis estable de terapia de reemplazo de hormona tiroidea (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido.
7. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
8. Un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (> 10 mg diarios equivalentes de prednisolona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al tratamiento.
9. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: No se excluyen los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.
10. Tiene ascitis clínicamente aparente en el examen físico que no se controla con medicamentos. Nota: solo se permiten ascitis detectables en estudios de imagen.
11. Presión arterial no controlada (PA sistólica) >150 mmHg o PA diastólica >90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva.
12. Ha tenido encefalopatía hepática clínicamente diagnosticada en los últimos 6 meses. No se permiten pacientes que toman rifaximina o lactulosa para controlar su encefalopatía hepática.
13. Tiene contraindicaciones médicas que impiden todas las formas de imágenes mejoradas con contraste (TC trifásica o RM).
14. Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
15. Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de Grado ≥3 preexistente.
16. Hemoptisis clínicamente significativa de cualquier origen o hemorragia tumoral en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento.
17. Anomalías electrolíticas que no han sido corregidas.
18. Deterioro cardiovascular significativo dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento, como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento, o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico en la proyección.
19. Prolongación del intervalo QTc a > 480 ms.
20. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por debajo del rango normal institucional según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
21. Pacientes con riesgo de hemorragia grave, trastornos hemorrágicos o trombóticos, o que estén recibiendo inhibidores del factor X o anticoagulantes que requieran una monitorización terapéutica del INR, p. warfarina o agentes similares. Se debe considerar el grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
22. Pacientes con proteinuria > 1+ en la prueba de orina con tira reactiva, a menos que una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa indique que la proteína en la orina es < 1 g/24 horas.
23. Pacientes que no se hayan recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad de otros regímenes de tratamiento contra el cáncer y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia.
24. Ha tenido una cirugía mayor en el hígado antes del inicio del tratamiento. Nota: si el paciente recibió alguna cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
25. Ha tenido una cirugía menor (es decir, escisión simple) dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento (Ciclo 1 Día 1).
26. Tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
27. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
28. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica, con la excepción de HBV, HCV.
29. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab o lenvatinib y/o a cualquiera de sus excipientes.
30. Tiene una infección dual activa por VHB (HBsAg (+) y/o ADN de VHB detectable) e infección por VHC (ab anti-VHC (+) y ARN de VHC detectable) al ingresar al estudio.
31. Tiene una infección dual activa por VHB y virus de la hepatitis D (VHD) al ingresar al estudio.
32. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
33. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del paciente para cooperar con los requisitos del estudio.
34. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Nota: Los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
35. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
36. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
37. Debe estar dispuesto a usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante 120 días después de la última dosis.
38. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.