Perioperativ Pembrolizumab og Lenvatinib i resektabelt hepatocellulært karcinom (HCC) (PRIMER-1)

Inklusionskriterier:

1. Har en diagnose af hepatocellulært karcinom (HCC) bekræftet af radiologi, histologi eller cytologi (fibrolamellære og blandede hepatocellulære/cholangiocarcinom-subtyper er ikke kvalificerede). Radiologisk bekræftelse af diagnosen leveres af undersøgelsesstedet og defineret ved tilstedeværelsen af ​​en levermasse på mindst 1 cm og udviser arteriel hypervaskularitet med udvaskning i den portale venøse fase set i en tri-fasisk magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
2. Mindst én målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.

3. Lav risiko for kirurgisk morbiditet og dødelighed fra leverkirurgi som defineret af følgende kriterier:

   • Enkelt tumor
   • Intet krav om vaskulær resektion
   • Forventet resterende levervolumen 40 %
   • Mindre (op til 3 segmenter) eller større resektion (op til 5 segmenter)

   Hvis ikke-cirrhotisk baseret på historie, billeddiagnostik, leverfunktion +/- ikke-involveret leverbiopsi):

   • Enkelt tumor uanset størrelse

   Hvis skrumpelever

   • Enkelt tumor ≤ 5 cm

   • Større resektion (op til 5 segmenter) kun med god leverfunktion som defineret lokalt af:

     • Normal bilirubin og
     • Ingen varicer på præoperativ computertomografi (CT)
     • Kiletryk < 10mmHg eller
     • Biopsi af ikke-involveret lever, der viser mild skrumpelever (Ashak-gradering)
4. Child-Pugh En leversygdom
5. International normaliseret ratio (INR) ≤1,4
6. ECOG Performance status 0 eller 1

7. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som defineret ved:

   • Hæmoglobin (Hb) > 90g/l
   • Neutrofiltal > 1,5 x 109/l
   • Blodplader > 75 x 109/l
8. Tilstrækkelig nyrefunktion med GFR >40 ml/min ved hjælp af en valideret kreatininclearance-beregning (f. Cockcroft-Gault eller Wright formel)

9. Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af:

   • Aminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) < 5,0 x ULN
   • Albumin >32g/l
   • Amylase og lipase ≤ 1,5 x ULN
10. Patienter med tidligere eller igangværende hepatitis C-virus (HCV) infektion vil være berettiget til undersøgelsen. De behandlede patienter skal have afsluttet deres behandling mindst 1 måned før start

11. Patienter med kontrolleret hepatitis B vil være berettigede, så længe de opfylder følgende kriterier:

    • Antiviral behandling for hepatitis B-virus (HBV) skal gives i mindst 4 uger, og HBV-virusmængden skal være mindre end 500 IE/ml før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 500 IE/ml bør forblive på den samme behandling under hele undersøgelsesbehandlingen.
    • Patienter, der er positive for anti-hepatitis B-kerneantistof (HBc), negative for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og negative eller positive for anti-hepatitis B-overfladeantistof (HBs), og som har en HBV-virusbelastning under 500 IE /ml, kræver ikke HBV antiviral profylakse
12. 18 år eller derover
13. Forventet forventet levetid på > 3 måneder
14. Patienter skal have givet skriftligt informeret samtykke
15. Patienter skal have evnen til at sluge oral medicin

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget systemisk kemoterapi, inklusive anti-VEGF-terapi, eller systemiske forsøgsmidler mod kræft mod fremskreden/ikke-operabel HCC.
2. Har modtaget lokal terapi, herunder transarteriel emboli, kemo- eller stråleterapi, ekstern strålebehandling eller ablativ terapi til den målbare læsion, der skal resekeres.
3. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX-40 eller CD137).
4. Øsophageal eller gastrisk variceal blødning inden for de sidste 6 måneder.
5. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før registrering (sæsonbestemte influenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt). Administration af dræbte vacciner er tilladt.

6. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) i de sidste 2 år undtagen

   • Vitiligo
   • Psoriasis
   • Autoimmun-relateret hyperthyroidisme
   • Autoimmunrelateret hypothyroidisme, som er i remission eller i en stabil dosis af thyreoidea-substitutionshormonerstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
7. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
8. En diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (>10 mg dagligt prednisolonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før behandling.
9. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Patienter med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
10. Har klinisk synlig ascites ved fysisk undersøgelse, der ikke kontrolleres med medicin. Bemærk: ascites, der kun kan påvises på billedundersøgelser, er tilladt.
11. Ukontrolleret blodtryk (Systolisk BP) >150 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg) på trods af en optimeret behandling med antihypertensiv medicin.
12. Har haft klinisk diagnosticeret hepatisk encefalopati i de sidste 6 måneder. Patienter på rifaximin eller lactulose for at kontrollere deres hepatiske encefalopati er ikke tilladt.
13. Har medicinske kontraindikationer, der udelukker alle former for kontrastforstærket billeddannelse (tri-fasisk CT eller MR).
14. Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
15. Har en allerede eksisterende grad ≥3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
16. Klinisk signifikant hæmoptyse fra enhver kilde eller tumorblødning inden for 2 uger før behandlingsstart.
17. Elektrolytabnormiteter, der ikke er blevet korrigeret.
18. Betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for 12 måneder efter behandlingsstart, såsom historie med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter behandlingsstart eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling ved fremvisning.
19. Forlængelse af QTc-interval til > 480 ms.
20. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionelle normalområde som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
21. Patienter, som er i risiko for alvorlige blødninger, blødninger eller trombotiske lidelser, eller som får faktor X-hæmmere eller antikoagulantia, der kræver terapeutisk INR-monitorering, f.eks. warfarin eller lignende midler. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.
22. Patienter med > 1+ proteinuri ved urinstikprøve, medmindre en 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering indikerer, at urinproteinet er <1 g/24 timer.
23. Patienter, som ikke er kommet sig tilstrækkeligt fra nogen toksicitet fra andre anti-cancerbehandlingsregimer og/eller komplikationer fra større operationer før påbegyndelse af behandlingen.
24. Har fået foretaget en større operation i leveren forud for behandlingsstart. Bemærk: Hvis patienten har modtaget en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes.
25. Har haft en mindre operation (dvs. simpel excision) inden for 7 dage før behandlingsstart (cyklus 1 dag 1).
26. Har et alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
27. Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion.
28. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, med undtagelse af HBV, HCV.
29. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab eller lenvatinib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
30. Har dobbelt aktiv HBV-infektion (HBsAg (+) og/eller påviselig HBV-DNA) og HCV-infektion (anti-HCV Ab (+) og påviselig HCV-RNA) ved start af undersøgelsen.
31. Har dobbelt aktiv HBV-infektion og hepatitis D-virus (HDV) ved studiestart.
32. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis).
33. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre patientens evne til at samarbejde med kravene i undersøgelsen.
34. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention. Bemærk: Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelsesundersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
35. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
36. Kvinder, der er gravide eller ammer.
37. Skal være villig til at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i 120 dage efter sidste dosis.
38. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.