Периоперационный пембролизумаб и ленватиниб при операбельной гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) (PRIMER-1)

Критерии включения:

1. Иметь диагноз гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), подтвержденный рентгенологически, гистологически или цитологически (фиброламеллярная и смешанная гепатоцеллюлярная/холангиокарцинома подтипы не подходят). Рентгенологическое подтверждение диагноза обеспечивается местом исследования и определяется наличием образования в печени размером не менее 1 см и проявлением артериальной гиперваскуляризации с вымыванием крови в портальную венозную фазу, наблюдаемой при трехфазной магнитно-резонансной томографии (МРТ).
2. По крайней мере одно измеримое заболевание на основе RECIST 1.1.

3. Низкий риск хирургической заболеваемости и смертности при операциях на печени, определяемый следующими критериями:

   • Одиночная опухоль
   • Нет необходимости в резекции сосудов
   • Ожидаемый остаточный объем печени 40%
   • Малая (до 3 сегментов) или большая резекция (до 5 сегментов)

   Если нет цирроза на основании анамнеза, визуализации, функции печени +/- биопсия незатронутой печени):

   • Одиночная опухоль любого размера

   Если цирроз печени

   • Одиночная опухоль ≤ 5 см

   • Большая резекция (до 5 сегментов) только при хорошей функции печени, определяемой локально по:

     • Нормальный билирубин и
     • Отсутствие варикоза на предоперационной компьютерной томографии (КТ)
     • Давление клина < 10 мм рт. ст. или
     • Биопсия непораженной печени, показывающая легкий цирроз (классификация по шкале Ашака)
4. Чайлд-Пью Болезнь печени
5. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,4
6. Состояние производительности ECOG 0 или 1

7. Адекватная гематологическая функция определяется по:

   • Гемоглобин (Hb) > 90 г/л
   • Количество нейтрофилов > 1,5 x 109/л
   • Тромбоциты > 75 х 109/л
8. Адекватная функция почек со СКФ >40 мл/мин с использованием валидированного расчета клиренса креатинина (например, Формула Кокрофта-Голта или Райта)

9. Адекватная функция печени определяется по:

   • Аминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 5,0 x ВГН
   • Альбумин >32 г/л
   • Амилаза и липаза ≤ 1,5 x ULN
10. Пациенты с прошлой или текущей инфекцией вируса гепатита С (ВГС) будут иметь право на участие в исследовании. Пациенты, получающие лечение, должны завершить лечение не менее чем за 1 месяц до начала лечения.

11. Пациенты с контролируемым гепатитом В будут иметь право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

    • Противовирусная терапия вируса гепатита В (ВГВ) должна проводиться в течение не менее 4 недель, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 500 МЕ/мл перед введением первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, получающие активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 500 МЕ/мл, должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследуемого лечения.
    • Пациенты с положительным результатом на коровые антитела против гепатита В (HBc), отрицательные на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и отрицательные или положительные на поверхностные антитела против гепатита В (HBs) и имеющие вирусную нагрузку ВГВ менее 500 МЕ /мл, не требуют противовирусной профилактики ВГВ
12. 18 лет и старше
13. Прогнозируемая продолжительность жизни > 3 месяцев
14. Пациенты должны дать письменное информированное согласие
15. Пациенты должны иметь возможность глотать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

1. Получал какую-либо системную химиотерапию, включая терапию анти-VEGF, или любые системные исследуемые противоопухолевые препараты для распространенного/нерезектабельного ГЦК.
2. Получил местную терапию, включая трансартериальную эмболию, химио- или лучевую терапию, дистанционную лучевую терапию или абляционную терапию в отношении измеряемого поражения, подлежащего резекции.
3. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40). или CD137).
4. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение последних 6 мес.
5. Получил живую вакцину в течение 30 дней до регистрации (разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса). Допускается введение убитых вакцин.

6. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение последних 2 лет, за исключением

   • витилиго
   • Псориаз
   • Аутоиммунный гипертиреоз
   • Аутоиммунный гипотиреоз в стадии ремиссии или при стабильной дозе заместительной гормональной терапии щитовидной железы (например, тироксином, инсулином или физиологической заместительной терапией кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешен.
7. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
8. Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до лечения.
9. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание: не исключаются пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
10. Имеет клинически выраженный асцит при физикальном обследовании, который не контролируется лекарствами. Примечание: допускается наличие асцита, обнаруживаемого только при визуализирующих исследованиях.
11. Неконтролируемое артериальное давление (систолическое АД)>150 мм рт.ст. или диастолическое АД>90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивных препаратов.
12. Имела клинически диагностированную печеночную энцефалопатию в течение последних 6 месяцев. Пациенты, принимающие рифаксимин или лактулозу для контроля печеночной энцефалопатии, не допускаются.
13. Имеет медицинские противопоказания, исключающие все формы визуализации с контрастным усилением (трехфазная КТ или МРТ).
14. Желудочно-кишечная мальабсорбция, желудочно-кишечный анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
15. Имеются ранее существовавшие желудочно-кишечные или нежелудочно-кишечные свищи ≥3 степени.
16. Клинически значимое кровохарканье из любого источника или опухолевое кровотечение в течение 2 недель до начала лечения.
17. Электролитные нарушения, которые не были устранены.
18. Значительное сердечно-сосудистое нарушение в течение 12 месяцев после начала лечения, например, застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после начала лечения или сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения. на скрининге.
19. Удлинение интервала QTc до > 480 мс.
20. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нормального диапазона, определяемого с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
21. Пациенты с риском тяжелого кровотечения, кровотечения или тромботических нарушений, или получающие ингибиторы фактора X или антикоагулянты, которым требуется терапевтический мониторинг МНО, например. варфарин или аналогичные препараты. Следует учитывать степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
22. Пациенты с протеинурией > 1+ при анализе мочи с помощью тест-полосок, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок мочи составляет <1 г/24 часа.
23. Пациенты, которые не оправились адекватно от какой-либо токсичности других противораковых схем лечения и/или осложнений после серьезной операции до начала терапии.
24. Перед началом лечения перенесла серьезную операцию на печени. Примечание. Если пациент перенес какую-либо серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
25. Перенес небольшую операцию (например, простое иссечение) в течение 7 дней до начала лечения (цикл 1, день 1).
26. Имеет серьезную незаживающую рану, язву или перелом кости.
27. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
28. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии, за исключением HBV, HCV.
29. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу или ленватинибу и/или любому из их вспомогательных веществ.
30. Имеет двойную активную инфекцию HBV (HBsAg (+) и/или определяемая ДНК HBV) и инфекцию HCV (анти-HCV Ab (+) и обнаруживаемая РНК HCV) на момент включения в исследование.
31. Имеет двойную активную инфекцию HBV и вирус гепатита D (HDV) на момент начала исследования.
32. Имеет известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis).
33. Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать пациенту выполнять требования исследования.
34. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Примечание. Пациенты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
35. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
36. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
37. Должен быть готов использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы.
38. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.