Perioperatiivinen pembrolitsumabi ja lenvatinibi leikattavassa hepatosellulaarisessa karsinoomassa (HCC) (PRIMER-1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Sinulla on hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) diagnoosi, joka on vahvistettu radiologialla, histologialla tai sytologialla (fibrolamellaariset ja sekamuotoiset hepatosellulaariset/kolangiokarsinooman alatyypit eivät ole kelvollisia). Diagnoosin radiologinen vahvistus saadaan tutkimuspaikasta, ja sen määrittelee maksan massa, joka on vähintään 1 cm ja jossa on valtimoiden hypervaskulaarisuus ja huuhtoutuminen portaalilaskimovaiheessa, joka havaitaan kolmivaiheisessa magneettikuvauksessa (MRI).
2. Vähintään yksi mitattavissa oleva sairaus RECISTin 1.1 perusteella.

3. Pieni maksaleikkauksen aiheuttaman kirurgisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski seuraavien kriteerien mukaisesti:

   • Yksittäinen kasvain
   • Verisuonten resektiota ei vaadita
   • Odotettu maksan jäännöstilavuus 40 %
   • Pieni (enintään 3 segmenttiä) tai suuri resektio (enintään 5 segmenttiä)

   Jos ei ole kirroosia historian, kuvantamisen, maksan toiminnan perusteella +/- maksan biopsia:

   • Yksittäinen kasvain minkä kokoinen tahansa

   Jos kirroosi

   • Yksittäinen kasvain ≤ 5 cm

   • Suuri resektio (enintään 5 segmenttiä) vain hyvällä maksatoiminnalla paikallisesti määritellyllä tavalla:

     • Normaali bilirubiini ja
     • Ei suonikohjuja ennen leikkausta tietokonetomografiassa (CT)
     • Kiilapaine < 10 mmHg tai
     • Biopsia maksan koskemattomasta maksasta, jossa näkyy lievä kirroosi (Ashak-luokitus)
4. Child-Pugh A maksasairaus
5. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,4
6. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1

7. Riittävä hematologinen toiminta määritellään seuraavasti:

   • Hemoglobiini (Hb) > 90g/l
   • Neutrofiilien määrä > 1,5 x 109/l
   • Verihiutaleet > 75 x 109/l
8. Riittävä munuaisten toiminta, kun GFR >40 ml/min validoitua kreatiniinipuhdistumalaskelmaa käyttäen (esim. Cockcroft-Gault- tai Wright-kaava)

9. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

   • Aminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 5,0 x ULN
   • Albumiini >32g/l
   • Amylaasi ja lipaasi ≤ 1,5 x ULN
10. Potilaat, joilla on aiempi tai meneillään oleva hepatiitti C -virusinfektio (HCV), voivat osallistua tutkimukseen. Hoidettujen potilaiden on oltava lopettaneet hoitonsa vähintään 1 kuukausi ennen hoidon aloittamista

11. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva hepatiitti B, ovat kelpoisia, kunhan he täyttävät seuraavat kriteerit:

    • Hepatiitti B -viruksen (HBV) viruslääkitystä on annettava vähintään 4 viikon ajan ja HBV-viruskuorman on oltava alle 500 IU/ml ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Aktiivista HBV-hoitoa saavien potilaiden, joiden viruskuormitus on alle 500 IU/ml, tulee jatkaa samaa hoitoa koko tutkimushoidon ajan.
    • Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (HBc), negatiiviset hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) ja negatiiviset tai positiiviset anti-hepatiitti B -pinta-vasta-aineelle (HBs) ja joiden HBV-viruskuorma on alle 500 IU /ml, eivät vaadi HBV-viruksen estolääkitystä
12. 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi
13. Arvioitu elinajanodote > 3 kuukautta
14. Potilaiden on täytynyt antaa kirjallinen tietoinen suostumus
15. Potilaalla on oltava kyky niellä suun kautta otettavat lääkkeet

Poissulkemiskriteerit:

1. Hän on saanut mitä tahansa systeemistä kemoterapiaa, mukaan lukien anti-VEGF-hoito, tai mitä tahansa systeemistä tutkittavaa syövän vastaista lääkettä pitkälle edenneen/leikkauskelvottoman HCC:n vuoksi.
2. On saanut paikallista hoitoa, mukaan lukien transvaltimoembolia, kemo- tai sädehoitoa, ulkoista sädehoitoa tai ablatiivista hoitoa mitattavissa olevaan resekoitavaan vaurioon.
3. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40) tai CD137).
4. Ruokatorven tai mahalaukun suonikohjujen verenvuoto viimeisen 6 kuukauden aikana.
5. On saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen rekisteröitymistä (kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä elävää virusta, ovat sallittuja). Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.

6. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytöllä) viimeisen 2 vuoden aikana paitsi

   • Vitiligo
   • Psoriasis
   • Autoimmuuniperäinen kilpirauhasen liikatoiminta
   • Autoimmuuniin liittyvää kilpirauhasen vajaatoimintaa, joka on remissiovaiheessa tai joka saa vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonikorvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan), ei pidetä systeemisenä hoitomuotona, ja se on sallittu.
7. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
8. Immuunivajausdiagnoosi tai hän saa systeemistä steroidihoitoa (> 10 mg päivittäistä prednisolonia ekvivalenttia) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen hoitoa.
9. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: Potilaita, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
10. Hänellä on kliinisesti ilmeinen askites fyysisessä tarkastuksessa, jota ei saada hallintaan lääkkeillä. Huomautus: vain kuvantamistutkimuksissa havaittava askites on sallittu.
11. Hallitsematon verenpaine (systolinen BP) > 150 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg) optimoidusta verenpainelääkitysohjelmasta huolimatta.
12. Hänellä on ollut kliinisesti diagnosoitu hepaattinen enkefalopatia viimeisen 6 kuukauden aikana. Potilaat, jotka käyttävät rifaksimiinia tai laktuloosia maksaenkefalopatiansa hallintaan, eivät ole sallittuja.
13. Sillä on lääketieteelliset vasta-aiheet, jotka estävät kaikenlaisen kontrastitehostekuvauksen (kolmivaiheinen CT tai MRI).
14. Ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
15. Hänellä on aiempi asteen ≥ 3 maha-suolikanavan tai muun kuin maha-suolikanavan fisteli.
16. Kliinisesti merkittävä hemoptysis mistä tahansa lähteestä tai kasvainverenvuoto 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
17. Elektrolyyttihäiriöt, joita ei ole korjattu.
18. Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta 12 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta, kuten sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta tai sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat lääkehoitoa näytöksessä.
19. QTc-ajan pidentyminen > 480 ms.
20. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen normaalin alueen määritettynä moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).
21. Potilaat, joilla on vakavan verenvuodon, verenvuodon tai tromboottisten häiriöiden riski tai jotka saavat tekijä X:n estäjiä tai antikoagulantteja, jotka vaativat terapeuttista INR-seurantaa esim. varfariinia tai vastaavia aineita. Kasvaimen invaasion/infiltraation aste suuriin verisuoniin tulee ottaa huomioon, koska lenvatinibihoidon jälkeen kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin liittyy mahdollista vakavan verenvuodon riskiä.
22. Potilaat, joilla on > 1+ proteinuria virtsan mittatikkutestauksessa, ellei 24 tunnin virtsankeruu kvantitatiivista arviointia varten osoita, että virtsan proteiini on <1 g/24 tuntia.
23. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet riittävästi muista syövän vastaisista hoito-ohjelmista aiheutuneesta toksisuudesta ja/tai suuren leikkauksen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
24. Hänelle on tehty suuri maksaleikkaus ennen hoidon aloittamista. Huomautus: Jos potilas joutui suureen leikkaukseen, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
25. Hänelle on tehty pieni leikkaus (eli yksinkertainen leikkaus) 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista (sykli 1 päivä 1).
26. Hänellä on vakava parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
27. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio historiassa.
28. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, lukuun ottamatta HBV:tä, HCV:tä.
29. Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille tai lenvatinibille ja/tai jollekin niiden apuaineelle.
30. Hänellä on kaksoisaktiivinen HBV-infektio (HBsAg (+) ja/tai havaittava HBV DNA) ja HCV-infektio (anti-HCV Ab (+) ja havaittava HCV RNA) tutkimukseen tullessa.
31. Hänellä on kaksoisaktiivinen HBV-infektio ja hepatiitti D -virus (HDV) tutkimuksen yhteydessä.
32. Hänellä on aiemmin ollut aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus tuberculosis).
33. Hänellä on tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee potilaan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
34. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Huomautus: Potilaat, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.
35. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
36. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
37. On oltava valmis käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 120 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen.
38. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.