Pembrolizumab e Lenvatinib perioperatori nel carcinoma epatocellulare resecabile (HCC) (PRIMER-1)

Criterio di inclusione:

1. Avere una diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) confermata da radiologia, istologia o citologia (i sottotipi fibrolamellari e misti epatocellulare/colangiocarcinoma non sono idonei). La conferma radiologica della diagnosi è fornita dal sito di studio e definita dalla presenza di una massa epatica di almeno 1 cm e che mostra ipervascolarizzazione arteriosa con washout nella fase venosa porta osservata in una risonanza magnetica trifasica (MRI).
2. Almeno una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.

3. Basso rischio di morbilità e mortalità chirurgica da chirurgia epatica come definito dai seguenti criteri:

   • Singolo tumore
   • Nessun requisito per la resezione vascolare
   • Volume epatico residuo atteso 40%
   • Resezione minore (fino a 3 segmenti) o maggiore (fino a 5 segmenti)

   Se non cirrotico sulla base di anamnesi, imaging, funzionalità epatica +/- biopsia epatica non coinvolta):

   • Singolo tumore di qualsiasi dimensione

   Se cirrotico

   • Tumore singolo ≤ 5 cm

   • Resezione maggiore (fino a 5 segmenti) solo con buona funzionalità epatica definita localmente da:

     • Bilirubina normale e
     • Nessuna varice alla tomografia computerizzata (TC) preoperatoria
     • Pressione del cuneo < 10 mmHg o
     • Biopsia del fegato non coinvolto che mostra lieve cirrosi (classificazione Ashak)
4. Child-Pugh Una malattia del fegato
5. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,4
6. ECOG Performance status 0 o 1

7. Adeguata funzione ematologica come definita da:

   • Emoglobina (Hb) > 90 g/l
   • Conta dei neutrofili > 1,5 x 109/l
   • Piastrine > 75 x 109/l
8. Adeguata funzionalità renale con GFR >40 ml/min utilizzando un calcolo convalidato della clearance della creatinina (ad es. Formula di Cockcroft-Gault o di Wright)

9. Funzionalità epatica adeguata come definita da:

   • Aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) < 5,0 x ULN
   • Albumina >32g/l
   • Amilasi e lipasi ≤ 1,5 x ULN
10. I pazienti con infezione da virus dell'epatite C (HCV) pregressa o in corso saranno eleggibili per lo studio. I pazienti trattati devono aver completato il trattamento almeno 1 mese prima dell'inizio

11. I pazienti con epatite B controllata saranno idonei purché soddisfino i seguenti criteri:

    • La terapia antivirale per il virus dell'epatite B (HBV) deve essere somministrata per almeno 4 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 500 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I pazienti in terapia attiva contro l'HBV con carica virale inferiore a 500 UI/mL devono seguire la stessa terapia per tutto il trattamento in studio.
    • Pazienti positivi per l'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBc), negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e negativi o positivi per l'anticorpo anti-epatite B di superficie (HBs) e che hanno una carica virale dell'HBV inferiore a 500 UI /mL, non richiedono la profilassi antivirale HBV
12. 18 anni o più
13. Aspettativa di vita prevista > 3 mesi
14. I pazienti devono aver dato il consenso informato scritto
15. I pazienti devono avere la capacità di deglutire farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

1. - Ha ricevuto qualsiasi chemioterapia sistemica, inclusa la terapia anti-VEGF, o qualsiasi agente antitumorale sperimentale sistemico per HCC avanzato / non resecabile.
2. - Ha ricevuto terapia locale inclusa embolia transarteriosa, chemio o radioterapia, radioterapia a fasci esterni o terapia ablativa per la lesione misurabile da resecare.
3. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40 o CD137).
4. Sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi.
5. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della registrazione (sono consentiti vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi). È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

6. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) negli ultimi 2 anni eccetto

   • Vitiligine
   • Psoriasi
   • Ipertiroidismo autoimmune correlato
   • L'ipotiroidismo autoimmune correlato che è in remissione o in terapia con una dose stabile di terapia ormonale sostitutiva tiroidea (ad es.
7. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
8. Una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (equivalente di prednisolone > 10 mg al giorno) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima del trattamento.
9. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: non sono esclusi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
10. Ha un'ascite clinicamente evidente all'esame obiettivo che non è controllata con i farmaci. Nota: l'ascite rilevabile solo su studi di imaging è consentita.
11. Pressione sanguigna incontrollata (PA sistolica)>150 mmHg o PA diastolica>90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.
12. Ha avuto un'encefalopatia epatica diagnosticata clinicamente negli ultimi 6 mesi. I pazienti che assumono rifaximina o lattulosio per controllare la loro encefalopatia epatica non sono ammessi.
13. Ha controindicazioni mediche che precludono tutte le forme di imaging con mezzo di contrasto (TC o RM trifasica).
14. Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
15. - Ha una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale preesistente di Grado ≥3.
16. Emottisi clinicamente significativa da qualsiasi fonte o sanguinamento tumorale entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
17. Anomalie elettrolitiche che non sono state corrette.
18. Compromissione cardiovascolare significativa entro 12 mesi dall'inizio del trattamento, come anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dall'inizio del trattamento o aritmia cardiaca che richiede trattamento medico allo screening.
19. Prolungamento dell'intervallo QTc a > 480 ms.
20. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto dell'intervallo normale istituzionale come determinato dalla scansione di acquisizione multigated (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).
21. Pazienti a rischio di emorragia grave, sanguinamento o disturbi trombotici o che stanno assumendo inibitori del fattore X o anticoagulanti che richiedono il monitoraggio terapeutico dell'INR, ad es. warfarin o agenti simili. Il grado di invasione tumorale/infiltrazione dei principali vasi sanguigni deve essere preso in considerazione a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib.
22. Pazienti con proteinuria > 1+ al test del dipstick urinario, a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa non indichi che la proteina urinaria è <1 g/24 ore.
23. Pazienti che non si sono ripresi adeguatamente da alcuna tossicità derivante da altri regimi di trattamento antitumorale e/o complicanze da interventi chirurgici maggiori prima dell'inizio della terapia.
24. Ha subito un intervento chirurgico importante al fegato prima dell'inizio del trattamento. Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
25. Ha subito un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento (ciclo 1 giorno 1).
26. Ha una grave ferita non cicatrizzante, un'ulcera o una frattura ossea.
27. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
28. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica, ad eccezione di HBV, HCV.
29. Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab o lenvatinib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
30. Presenta doppia infezione attiva da HBV (HBsAg (+) e/o HBV DNA rilevabile) e infezione da HCV (Anti-HCV Ab (+) e HCV RNA rilevabile) all'ingresso nello studio.
31. Ha una doppia infezione attiva da HBV e virus dell'epatite D (HDV) all'ingresso nello studio.
32. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis).
33. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del paziente di cooperare con i requisiti dello studio.
34. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
35. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
36. Donne in gravidanza o che allattano.
37. Deve essere disposto a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose.
38. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.