Okołooperacyjny pembrolizumab i lenwatynib w resekcyjnym raku wątrobowokomórkowym (HCC) (PRIMER-1)

Kryteria przyjęcia:

1. Mieć potwierdzoną diagnozę raka wątrobowokomórkowego (HCC) w badaniu radiologicznym, histologicznym lub cytologicznym (podtypy raka włóknisto-płytkowego i mieszanego raka wątrobowokomórkowego/cholangiocarcinoma nie kwalifikują się). Potwierdzeniem radiologicznym rozpoznania jest miejsce badania i definiowane przez obecność guza wątroby o średnicy co najmniej 1 cm i wykazującego nadmierne unaczynienie tętnic z wypłukaniem w fazie żyły wrotnej widoczne w obrazowaniu metodą trójfazowego rezonansu magnetycznego (MRI).
2. Przynajmniej jedna mierzalna choroba na podstawie RECIST 1.1.

3. Niskie ryzyko zachorowalności i śmiertelności podczas operacji wątroby, zgodnie z następującymi kryteriami:

   • Pojedynczy guz
   • Brak wymogu resekcji naczyń
   • Oczekiwana resztkowa objętość wątroby 40%
   • Resekcja mała (do 3 segmentów) lub duża (do 5 segmentów)

   Jeśli bez marskości wątroby na podstawie wywiadu, obrazowania, czynności wątroby +/- biopsja wątroby bez zmian):

   • Pojedynczy guz dowolnej wielkości

   Jeśli marskość wątroby

   • Pojedynczy guz ≤ 5 cm

   • Większa resekcja (do 5 segmentów) tylko przy dobrej czynności wątroby określonej lokalnie przez:

     • Normalna bilirubina i
     • Brak żylaków w przedoperacyjnej tomografii komputerowej (CT)
     • Ciśnienie klina < 10mmHg lub
     • Biopsja niezajętej wątroby wykazująca łagodną marskość (stopień Ashak)
4. Choroba wątroby Childa-Pugha
5. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,4
6. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

7. Odpowiednia funkcja hematologiczna określona przez:

   • Hemoglobina (Hb) > 90 g/l
   • Liczba neutrofili > 1,5 x 109/l
   • Płytki krwi > 75 x 109/l
8. Właściwa czynność nerek z GFR >40 ml/min na podstawie zwalidowanego obliczenia klirensu kreatyniny (np. wzór Cockcrofta-Gaulta lub Wrighta)

9. Odpowiednia czynność wątroby określona przez:

   • Aminotransferaza (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 5,0 x GGN
   • Albumina >32g/l
   • Amylaza i lipaza ≤ 1,5 x GGN
10. Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub trwającym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Leczeni pacjenci muszą zakończyć leczenie co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem

11. Pacjenci z kontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B będą się kwalifikować, o ile spełnią następujące kryteria:

    • Terapia przeciwwirusowa wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) musi być prowadzona przez co najmniej 4 tygodnie, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 500 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci poddawani aktywnej terapii HBV, u których miano wirusa wynosi poniżej 500 IU/ml, powinni pozostać na tej samej terapii przez cały okres leczenia badanego leku.
    • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBc), z ujemnym wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) oraz z ujemnym lub dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBs) oraz u których miano wirusa HBV jest mniejsze niż 500 j.m. /mL, nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej HBV
12. 18 lat lub więcej
13. Przewidywana długość życia > 3 miesiące
14. Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę
15. Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków doustnych

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał jakąkolwiek ogólnoustrojową chemioterapię, w tym terapię anty-VEGF, lub jakiekolwiek ogólnoustrojowe badane leki przeciwnowotworowe na zaawansowanego/nieoperacyjnego HCC.
2. Otrzymał leczenie miejscowe, w tym zatorowość przeztętniczą, chemio- lub radioterapię, radioterapię wiązką zewnętrzną lub terapię ablacyjną mierzalnej zmiany, która ma zostać usunięta.
3. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40 lub CD137).
4. Krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
5. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rejestracją (dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów). Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.

6. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem

   • bielactwo
   • Łuszczyca
   • Nadczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym
   • Niedoczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, u których występuje remisja lub stabilna dawka terapii zastępczej hormonem tarczycy (np. tyroksyny, insuliny lub fizjologicznej terapii zastępczej kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
7. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
8. Rozpoznanie niedoboru odporności lub systemowe leczenie sterydami (odpowiednik >10 mg prednizolonu na dobę) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed leczeniem.
9. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Nie wyklucza się pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np.
10. Ma widoczne klinicznie wodobrzusze w badaniu fizykalnym, które nie są kontrolowane za pomocą leków. Uwaga: wodobrzusze wykrywalne tylko w badaniach obrazowych są dozwolone.
11. Niekontrolowane ciśnienie krwi (BP skurczowe) >150 mmHg lub rozkurczowe BP >90 mmHg) pomimo zoptymalizowanego schematu leczenia hipotensyjnego.
12. Miał klinicznie rozpoznaną encefalopatię wątrobową w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Nie dopuszcza się pacjentów przyjmujących ryfaksyminę lub laktulozę w celu kontrolowania encefalopatii wątrobowej.
13. Ma przeciwwskazania medyczne, które wykluczają wszystkie formy obrazowania ze wzmocnieniem kontrastowym (trójfazowa tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny).
14. Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego, zespolenie żołądkowo-jelitowe lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
15. Ma wcześniej istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub pozażołądkową stopnia ≥3.
16. Klinicznie istotne krwioplucie z dowolnego źródła lub krwawienie z guza w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
17. Zaburzenia elektrolitowe, które nie zostały skorygowane.
18. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, takie jak zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia na pokazie.
19. Wydłużenie odstępu QTc do > 480 ms.
20. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej normy obowiązującej w placówce, jak określono za pomocą wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
21. Pacjenci zagrożeni ciężkim krwotokiem, krwawieniem lub zaburzeniami zakrzepowymi lub otrzymujący inhibitory czynnika X lub leki przeciwzakrzepowe wymagające terapeutycznego monitorowania INR, np. warfaryna lub podobne środki. Należy wziąć pod uwagę stopień naciekania/naciekania przez guza głównych naczyń krwionośnych ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkiego krwotoku związanego ze zmniejszaniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.
22. Pacjenci z białkomoczem > 1+ w teście paskowym moczu, chyba że 24-godzinna zbiórka moczu do oceny ilościowej wykaże, że białko w moczu wynosi <1 g/24 godziny.
23. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia nie nastąpiła odpowiednia rekonwalescencja po jakiejkolwiek toksyczności innych schematów leczenia przeciwnowotworowego i (lub) powikłaniach dużego zabiegu chirurgicznego.
24. Przed rozpoczęciem leczenia przeszedł poważną operację wątroby. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł jakąkolwiek poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
25. Przeszedł niewielką operację (tj. proste wycięcie) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (cykl 1, dzień 1).
26. Ma poważną niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości.
27. Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
28. Ma czynną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, z wyjątkiem HBV, HCV.
29. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab lub lenwatynib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
30. Ma podwójne aktywne zakażenie HBV (HBsAg (+) i/lub wykrywalny HBV DNA) oraz zakażenie HCV (anty-HCV Ab (+) i wykrywalny RNA HCV) w momencie włączenia do badania.
31. W momencie włączenia do badania ma podwójne aktywne zakażenie HBV i wirusowe zapalenie wątroby typu D (HDV).
32. Ma znaną historię czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
33. Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność pacjenta do współpracy z wymaganiami badania.
34. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Uwaga: Pacjenci, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.
35. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
36. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
37. Musi być gotowa do stosowania skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
38. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.