可切除肝细胞癌 (HCC) 的围手术期派姆单抗和乐伐替尼 (PRIMER-1)

纳入标准：

1. 经放射学、组织学或细胞学确诊为肝细胞癌 (HCC)（纤维板层和混合性肝细胞/胆管癌亚型不符合条件）。 诊断的放射学确认由研究地点提供，定义为存在至少 1 cm 的肝脏肿块，并在三相磁共振成像 (MRI) 中显示动脉血管过多并在门静脉期出现洗脱。
2. 至少一种基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。

3. 根据以下标准定义的肝脏手术的手术发病率和死亡率风险较低：

   • 单个肿瘤
   • 不需要切除血管
   • 预计残余肝脏体积 40%
   • 次要（最多 3 个节段）或主要切除（最多 5 个节段）

   如果根据病史、影像学、肝功能 +/- 未受累肝活检为非肝硬化）：

   • 任何大小的单个肿瘤

   如果肝硬化

   • 单个肿瘤≤5cm

   • 主要切除（最多 5 个节段）仅具有良好的肝功能，如当地定义的：

     • 正常胆红素和
     • 术前计算机断层扫描 (CT) 无静脉曲张
     • 楔压 < 10mmHg 或
     • 未受累肝脏活检显示轻度肝硬化（Ashak 分级）
4. Child-Pugh A 肝病
5. 国际标准化比值（INR）≤1.4
6. ECOG 体能状态 0 或 1

7. 足够的血液学功能定义为：

   • 血红蛋白 (Hb) > 90 克/升
   • 中性粒细胞计数 > 1.5 x 109/l
   • 血小板 > 75 x 109/l
8. 使用经过验证的肌酐清除率计算（例如 Cockcroft-Gault 或 Wright 公式）

9. 足够的肝功能定义如下：

   • 转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) < 5.0 x ULN
   • 白蛋白>32g/l
   • 淀粉酶和脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN
10. 过去或正在感染丙型肝炎病毒 (HCV) 的患者将有资格参加该研究。 接受治疗的患者必须在开始前至少 1 个月完成治疗

11. 只要符合以下标准，乙型肝炎得到控制的患者就有资格：

    • 必须给予乙型肝炎病毒 (HBV) 抗病毒治疗至少 4 周，并且在研究药物首次给药前 HBV 病毒载量必须低于 500 IU/mL。 病毒载量低于 500 IU/mL 的积极 HBV 治疗患者应在整个研究治疗期间保持相同的治疗。
    • 抗乙肝核心抗体（HBc）阳性，乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，抗乙肝表面抗体（HBs）阴性或阳性，HBV病毒载量低于500 IU的患者/mL，不需要 HBV 抗病毒预防
12. 18岁或以上
13. 预期寿命 > 3 个月
14. 患者必须给予书面知情同意
15. 患者必须具有吞咽口服药物的能力

排除标准：

1. 接受过任何全身化疗，包括抗 VEGF 治疗，或任何针对晚期/不可切除 HCC 的全身研究性抗癌药物。
2. 已接受局部治疗，包括对待切除的可测量病灶进行经动脉栓塞、化疗或放疗、外照射放疗或消融治疗。
3. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX-40）的药物的治疗, 或 CD137).
4. 最近 6 个月内食管或胃静脉曲张破裂出血。
5. 在登记前 30 天内接种过活疫苗（允许接种不含活病毒的季节性流感疫苗）。 允许使用灭活疫苗。

6. 在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病，除了

   • 白癜风
   • 银屑病
   • 自身免疫性甲亢
   • 正在缓解或接受稳定剂量的甲状腺替代激素替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）的自身免疫相关甲状腺功能减退症不被视为一种全身治疗形式，是允许的。
7. 有（非感染性）肺炎/间质性肺病史，需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。
8. 诊断为免疫缺陷或在治疗前 7 天内正在接受全身性类固醇治疗（> 10mg 每日泼尼松龙当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
9. 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注：不排除已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（如乳腺癌、原位宫颈癌）患者。
10. 体格检查有临床明显的腹水，药物不能控制。 注意：仅允许影像学检查可检测到的腹水。
11. 尽管采用了优化的抗高血压药物治疗方案，但仍无法控制血压（收缩压）>150 mmHg 或舒张压 >90 mmHg）。
12. 在过去 6 个月内曾被临床诊断为肝性脑病。 不允许使用利福昔明或乳果糖来控制其肝性脑病的患者。
13. 有排除所有形式的对比增强成像（三相 CT 或 MRI）的医学禁忌症。
14. 胃肠道吸收不良、胃肠道吻合术或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的情况。
15. 已有 ≥ 3 级胃肠道或非胃肠道瘘管。
16. 治疗开始前 2 周内任何来源的有临床意义的咯血或肿瘤出血。
17. 尚未纠正的电解质异常。
18. 治疗开始后 12 个月内出现严重的心血管损害，例如充血性心力衰竭病史大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级、不稳定型心绞痛、心肌梗死或中风，治疗开始后 6 个月内发生，或需要药物治疗的心律失常在放映时。
19. QTc 间期延长至 > 480 毫秒。
20. 左心室射血分数 (LVEF) 低于通过多门采集扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定的机构正常范围。
21. 有严重出血、出血或血栓性疾病风险的患者，或正在接受需要治疗性 INR 监测的因子 X 抑制剂或抗凝剂的患者，例如 华法林或类似药物。 由于乐伐替尼治疗后与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险，应考虑主要血管的肿瘤侵袭/浸润程度。
22. 尿液试纸检测蛋白尿 > 1+ 的患者，除非用于定量评估的 24 小时尿液收集表明尿蛋白 <1 g/24 小时。
23. 在开始治疗前尚未从其他抗癌治疗方案的任何毒性和/或大手术并发症中充分恢复的患者。
24. 在开始治疗之前曾对肝脏进行过大手术。 注意：如果患者接受过任何大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
25. 在治疗开始前 7 天内（第 1 周期第 1 天）进行过小手术（即简单切除）。
26. 有严重的不愈合伤口、溃疡或骨折。
27. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。
28. 有需要全身治疗的活动性感染，但 HBV、HCV 除外。
29. 对 pembrolizumab 或 lenvatinib 和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3 级）。
30. 在研究开始时具有双重活动性 HBV 感染（HBsAg (+) 和/或可检测的 HBV DNA）和 HCV 感染（抗-HCV Ab (+) 和可检测的 HCV RNA）。
31. 在研究开始时具有双重活动性 HBV 感染和丁型肝炎病毒 (HDV)。
32. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
33. 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰患者配合研究要求的能力。
34. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备。 注意：已进入调查研究后续阶段的患者可以参加，只要在前一调查药物最后一次给药后 4 周即可。
35. 进行过同种异体组织/实体器官移植。
36. 怀孕或哺乳的妇女。
37. 必须愿意在研究期间和最后一次服药后的 120 天内使用有效的避孕措施。
38. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，在治疗研究者看来。