Perioperatives Pembrolizumab und Lenvatinib bei resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HCC) (PRIMER-1)

Einschlusskriterien:

1. Eine durch Radiologie, Histologie oder Zytologie bestätigte Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) haben (fibrolamellare und gemischte hepatozelluläre / Cholangiokarzinom-Subtypen sind nicht förderfähig). Die radiologische Bestätigung der Diagnose wird vom Studienzentrum bereitgestellt und durch das Vorhandensein einer Lebermasse von mindestens 1 cm und einer arteriellen Hypervaskularität mit Auswaschung in der portalvenösen Phase definiert, die in einer dreiphasigen Magnetresonanztomographie (MRT) zu sehen ist.
2. Mindestens eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1.

3. Niedriges Risiko für chirurgische Morbidität und Mortalität bei Leberoperationen, definiert durch die folgenden Kriterien:

   • Einzelner Tumor
   • Keine Gefäßresektion erforderlich
   • Erwartetes Restlebervolumen 40 %
   • Minor (bis zu 3 Segmente) oder Major Resektion (bis zu 5 Segmente)

   Wenn keine Zirrhose basierend auf Anamnese, Bildgebung, Leberfunktion +/- unbeteiligter Leberbiopsie):

   • Einzelner Tumor jeder Größe

   Bei Zirrhose

   • Einzelner Tumor ≤ 5 cm

   • Größere Resektion (bis zu 5 Segmente) nur bei guter Leberfunktion, wie lokal definiert durch:

     • Normales Bilirubin u
     • Keine Varizen im präoperativen Computertomogramm (CT)
     • Keildruck < 10 mmHg oder
     • Biopsie einer unbeteiligten Leber, die eine leichte Zirrhose zeigt (Ashak-Einstufung)
4. Child-Pugh Eine Lebererkrankung
5. International normalisierte Ratio (INR) ≤1,4
6. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

7. Angemessene hämatologische Funktion wie definiert durch:

   • Hämoglobin (Hb) > 90 g/l
   • Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l
   • Blutplättchen > 75 x 109/l
8. Angemessene Nierenfunktion mit GFR > 40 ml/min unter Verwendung einer validierten Berechnung der Kreatinin-Clearance (z. Cockcroft-Gault- oder Wright-Formel)

9. Angemessene Leberfunktion wie definiert durch:

   • Aminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) < 5,0 x ULN
   • Albumin > 32 g/l
   • Amylase und Lipase ≤ 1,5 x ULN
10. Patienten mit früherer oder bestehender Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion kommen für die Studie in Frage. Die behandelten Patienten müssen ihre Behandlung mindestens 1 Monat vor Beginn abgeschlossen haben

11. Patienten mit kontrollierter Hepatitis B kommen in Frage, solange sie die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Eine antivirale Therapie gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) muss mindestens 4 Wochen lang gegeben werden und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 500 IE/ml betragen. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 500 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung dieselbe Therapie beibehalten.
    • Patienten, die positiv auf Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc), negativ auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und negativ oder positiv auf Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBs) sind und die eine HBV-Viruslast unter 500 IE haben /ml, erfordern keine antivirale HBV-Prophylaxe
12. 18 Jahre oder älter
13. Voraussichtliche Lebenserwartung > 3 Monate
14. Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben
15. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine systemische Chemotherapie, einschließlich Anti-VEGF-Therapie, oder systemische Prüfmittel gegen Krebs bei fortgeschrittenem/inoperablem HCC erhalten.
2. Hat eine lokale Therapie erhalten, einschließlich transarterieller Embolie, Chemo- oder Strahlentherapie, externer Strahlentherapie oder ablativer Therapie der zu resezierenden messbaren Läsion.
3. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40 , oder CD137).
4. Ösophagus- oder Magenvarizenblutung innerhalb der letzten 6 Monate.
5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung einen Lebendimpfstoff erhalten (saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig). Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.

6. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln), außer

   • Vitiligo
   • Schuppenflechte
   • Autoimmunbedingte Hyperthyreose
   • Eine autoimmunbedingte Hypothyreose, die sich in Remission befindet oder eine stabile Dosis einer Schilddrüsen-Ersatzhormon-Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) erhält, wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet und ist erlaubt.
7. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
8. Eine Diagnose einer Immunschwäche oder eine systemische Steroidtherapie (> 10 mg täglich Prednisolonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung erhalten.
9. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
10. Hat bei der körperlichen Untersuchung einen klinisch offensichtlichen Aszites, der nicht mit Medikamenten kontrolliert wird. Hinweis: Aszites, der nur bei bildgebenden Untersuchungen nachweisbar ist, ist zulässig.
11. Unkontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) trotz optimierter antihypertensiver Medikation.
12. Hatte in den letzten 6 Monaten eine klinisch diagnostizierte hepatische Enzephalopathie. Patienten, die Rifaximin oder Lactulose zur Kontrolle ihrer hepatischen Enzephalopathie erhalten, sind nicht zugelassen.
13. Hat medizinische Kontraindikationen, die alle Formen der kontrastverstärkten Bildgebung (Tri-Phasen-CT oder MRT) ausschließen.
14. Gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder jede andere Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
15. Hat eine vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel Grad ≥ 3.
16. Klinisch signifikante Hämoptyse jeglicher Quelle oder Tumorblutung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung.
17. Elektrolytanomalien, die nicht korrigiert wurden.
18. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsbeginn, wie z. B. kongestive Herzinsuffizienz in der Anamnese größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern bei der Vorführung.
19. Verlängerung des QTc-Intervalls auf > 480 ms.
20. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des institutionellen Normalbereichs, wie durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt.
21. Patienten, bei denen ein Risiko für schwere Blutungen, Blutungen oder thrombotische Erkrankungen besteht oder die Faktor-X-Hemmer oder Antikoagulanzien erhalten, die eine therapeutische INR-Überwachung erfordern, z. Warfarin oder ähnliche Wirkstoffe. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße sollte aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie berücksichtigt werden.
22. Patienten mit > 1+ Proteinurie im Urinteststreifen, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bestimmung zeigt, dass das Urinprotein < 1 g/24 Stunden beträgt.
23. Patienten, die sich vor Beginn der Therapie nicht ausreichend von Toxizitäten anderer Krebsbehandlungsschemata und/oder Komplikationen nach größeren chirurgischen Eingriffen erholt haben.
24. Hatte vor Beginn der Behandlung eine größere Operation an der Leber. Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
25. Hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung (Zyklus 1 Tag 1) einer kleinen Operation (d. h. einfacher Exzision) unterzogen.
26. Hat eine schwere nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.
27. Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
28. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, mit Ausnahme von HBV, HCV.
29. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab oder Lenvatinib und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
30. Hat bei Studieneintritt eine doppelte aktive HBV-Infektion (HBsAg (+) und / oder nachweisbare HBV-DNA) und HCV-Infektion (Anti-HCV-Ab (+) und nachweisbare HCV-RNA).
31. Hat bei Studieneintritt eine doppelte aktive HBV-Infektion und Hepatitis-D-Virus (HDV).
32. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus tuberculosis).
33. Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
34. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet. Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
35. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
36. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
37. Muss bereit sein, während des Studiums und für 120 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anzuwenden.
38. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.