Peroperační pembrolizumab a lenvatinib u resekovatelného hepatocelulárního karcinomu (HCC) (PRIMER-1)

Kritéria pro zařazení:

1. Nechte si radiologicky, histologicky nebo cytologicky potvrdit diagnózu hepatocelulárního karcinomu (HCC) (fibrolamelární a smíšené podtypy hepatocelulárního/cholangiokarcinomu nejsou způsobilé). Radiologické potvrzení diagnózy poskytuje místo studie a je definováno přítomností jaterní hmoty alespoň 1 cm a vykazující arteriální hypervaskularitu s vymýváním v portální žilní fázi, jak je vidět na třífázovém zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
2. Alespoň jedno měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1.

3. Nízké riziko chirurgické morbidity a mortality po operaci jater, jak je definováno následujícími kritérii:

   • Jediný nádor
   • Bez požadavku na cévní resekci
   • Očekávaný zbytkový objem jater 40 %
   • Malá (až 3 segmenty) nebo velká resekce (až 5 segmentů)

   Pokud není cirhotická na základě anamnézy, zobrazení, jaterní funkce +/- nezúčastněná jaterní biopsie):

   • Jediný nádor jakékoli velikosti

   Pokud cirhóza

   • Jediný nádor ≤ 5 cm

   • Velká resekce (až 5 segmentů) pouze s dobrou jaterní funkcí definovanou lokálně:

     • Normální bilirubin a
     • Žádné varixy na předoperační počítačové tomografii (CT)
     • Tlak klínu < 10mmHg popř
     • Biopsie nepostižených jater vykazující mírnou cirhózu (Ashak grading)
4. Child-Pugh onemocnění jater
5. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,4
6. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

7. Přiměřená hematologická funkce definovaná:

   • Hemoglobin (Hb) > 90g/l
   • Počet neutrofilů > 1,5 x 109/l
   • Trombocyty > 75 x 109/l
8. Adekvátní funkce ledvin s GFR > 40 ml/min pomocí validovaného výpočtu clearance kreatininu (např. Cockcroftův-Gaultův nebo Wrightův vzorec)

9. Přiměřená funkce jater, jak je definována:

   • Aminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) < 5,0 x ULN
   • Albumin > 32 g/l
   • Amyláza a lipáza ≤ 1,5 x ULN
10. Do studie budou vhodní pacienti s prodělanou nebo probíhající infekcí virem hepatitidy C (HCV). Léčení pacienti musí léčbu dokončit alespoň 1 měsíc před jejím zahájením

11. Pacienti s kontrolovanou hepatitidou B budou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

    • Antivirová terapie viru hepatitidy B (HBV) musí být podávána po dobu alespoň 4 týdnů a virová zátěž HBV musí být nižší než 500 IU/ml před první dávkou studovaného léku. Pacienti s aktivní terapií HBV s virovou zátěží pod 500 IU/ml by měli zůstat na stejné terapii po celou dobu léčby ve studii.
    • Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBc), negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a negativní nebo pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBs), a kteří mají virovou zátěž HBV nižší než 500 IU /ml, nevyžadují antivirovou profylaxi HBV
12. 18 let nebo více
13. Předpokládaná délka života > 3 měsíce
14. Pacienti musí dát písemný informovaný souhlas
15. Pacienti musí mít schopnost polykat perorální léky

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupil jakoukoli systémovou chemoterapii, včetně terapie anti-VEGF, nebo jakékoli systémové výzkumné protirakovinné látky pro pokročilý/neresekabilní HCC.
2. Podstoupil lokální terapii včetně transarteriální embolie, chemo- nebo radioterapie, externí radioterapie nebo ablativní terapie měřitelné léze, která má být resekována.
3. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40 nebo CD137).
4. Krvácení z jícnu nebo žaludečních varixů během posledních 6 měsíců.
5. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů před registrací (povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus). Podání usmrcených vakcín je povoleno.

6. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) v posledních 2 letech s výjimkou

   • vitiligo
   • Psoriáza
   • Hypertyreóza související s autoimunitou
   • Autoimunitně podmíněná hypotyreóza, kteří jsou v remisi nebo jsou na stabilní dávce substituční hormonální terapie štítné žlázy (např. substituční terapie tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy), se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
7. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
8. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy (ekvivalent > 10 mg prednisolonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před léčbou.
9. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
10. Při fyzikálním vyšetření má klinicky zjevný ascites, který není kontrolován léky. Poznámka: ascites detekovatelný pouze na zobrazovacích studiích je povolen.
11. Nekontrolovaný krevní tlak (systolický TK) >150 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace.
12. V posledních 6 měsících měl klinicky diagnostikovanou jaterní encefalopatii. Pacienti užívající rifaximin nebo laktulózu ke kontrole jaterní encefalopatie nejsou povoleni.
13. Má lékařské kontraindikace, které vylučují všechny formy kontrastního zobrazení (třífázové CT nebo MRI).
14. Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
15. Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥3.
16. Klinicky významná hemoptýza z jakéhokoli zdroje nebo krvácení z nádoru během 2 týdnů před zahájením léčby.
17. Abnormality elektrolytů, které nebyly opraveny.
18. Významné kardiovaskulární poškození během 12 měsíců od zahájení léčby, jako je anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od zahájení léčby nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu.
19. Prodloužení QTc intervalu na > 480 ms.
20. Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod institucionálním normálním rozsahem, jak bylo stanoveno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
21. Pacienti, kteří jsou ohroženi závažným krvácením, krvácením nebo trombotickými poruchami nebo dostávají inhibitory faktoru X nebo antikoagulancia, která vyžadují terapeutické monitorování INR, např. warfarin nebo podobné látky. Vzhledem k potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem by měl být zvážen stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév.
22. Pacienti s proteinurií > 1+ při vyšetření močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je <1 g/24 hodin.
23. Pacienti, kteří se před zahájením léčby dostatečně nezotabili z jakékoli toxicity z jiných protirakovinných léčebných režimů a/nebo z komplikací po rozsáhlé operaci.
24. Před zahájením léčby prodělal velkou operaci jater. Poznámka: Pokud pacient podstoupil nějakou větší operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
25. Prodělal menší chirurgický zákrok (tj. jednoduchou excizi) během 7 dnů před zahájením léčby (cyklus 1, den 1).
26. Má vážnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti.
27. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze.
28. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu, s výjimkou HBV, HCV.
29. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab nebo lenvatinib a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
30. Při vstupu do studie má duálně aktivní infekci HBV (HBsAg (+) a/nebo detekovatelnou HBV DNA) a infekci HCV (anti-HCV Ab (+) a detekovatelnou HCV RNA).
31. Při vstupu do studie má duální aktivní infekci HBV a virus hepatitidy D (HDV).
32. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (Bacillus tuberculosis).
33. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost pacienta spolupracovat s požadavky studie.
34. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence. Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do následné fáze hodnocené studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
35. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
36. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
37. Musí být ochoten používat účinnou antikoncepci během studie a 120 dní po poslední dávce.
38. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.