Pembrolizumabe e Lenvatinibe Perioperatórios em Carcinoma Hepatocelular Ressecável (CHC) (PRIMER-1)

Critério de inclusão:

1. Ter um diagnóstico de Carcinoma Hepatocelular (HCC) confirmado por radiologia, histologia ou citologia (os subtipos fibrolamelares e mistos de hepatocelular/colangiocarcinoma não são elegíveis). A confirmação radiológica do diagnóstico é fornecida pelo local do estudo e definida pela presença de uma massa hepática de pelo menos 1 cm e exibindo hipervascularização arterial com washout na fase venosa portal vista em uma ressonância magnética (RM) trifásica.
2. Pelo menos uma doença mensurável com base no RECIST 1.1.

3. Baixo risco de morbidade e mortalidade cirúrgica por cirurgia hepática, conforme definido pelos seguintes critérios:

   • Tumor único
   • Não há necessidade de ressecção vascular
   • Volume hepático residual esperado 40%
   • Ressecção menor (até 3 segmentos) ou maior (até 5 segmentos)

   Se não cirrótico com base na história, imagem, função hepática +/- biópsia hepática não envolvida):

   • Tumor único de qualquer tamanho

   Se cirrótico

   • Tumor único ≤ 5 cm

   • Ressecção maior (até 5 segmentos) apenas com boa função hepática, conforme definido localmente por:

     • Bilirrubina normal e
     • Sem varizes na tomografia computadorizada (TC) pré-operatória
     • Pressão de cunha < 10mmHg ou
     • Biópsia de fígado não envolvido mostrando cirrose leve (classificação de Ashak)
4. Doença hepática Child-Pugh A
5. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,4
6. Status de desempenho ECOG 0 ou 1

7. Função hematológica adequada definida por:

   • Hemoglobina (Hb) > 90g/l
   • Contagem de neutrófilos > 1,5 x 109/l
   • Plaquetas > 75 x 109/l
8. Função renal adequada com TFG > 40ml/min usando um cálculo de depuração de creatinina validado (p. Fórmula Cockcroft-Gault ou Wright)

9. Função hepática adequada definida por:

   • Aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) < 5,0 x LSN
   • Albumina >32g/l
   • Amilase e lipase ≤ 1,5 x LSN
10. Pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) passada ou em andamento serão elegíveis para o estudo. Os pacientes tratados devem ter completado o tratamento pelo menos 1 mês antes de iniciar

11. Os pacientes com hepatite B controlada serão elegíveis desde que atendam aos seguintes critérios:

    • A terapia antiviral para o vírus da hepatite B (HBV) deve ser administrada por pelo menos 4 semanas e a carga viral do HBV deve ser inferior a 500 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os pacientes em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 500 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento do estudo.
    • Pacientes positivos para anticorpo anti-core da hepatite B (HBc), negativos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e negativos ou positivos para anticorpo de superfície anti-hepatite B (HBs) e com carga viral de HBV inferior a 500 UI /mL, não requer profilaxia antiviral HBV
12. 18 anos de idade ou mais
13. Expectativa de vida prevista de > 3 meses
14. Os pacientes devem ter dado consentimento informado por escrito
15. Os pacientes devem ter a capacidade de engolir medicação oral

Critério de exclusão:

1. Recebeu qualquer quimioterapia sistêmica, incluindo terapia anti-VEGF, ou quaisquer agentes anticancerígenos sistêmicos em investigação para CHC avançado/irressecável.
2. Recebeu terapia local, incluindo embolia transarterial, quimioterapia ou radioterapia, radioterapia externa ou terapia ablativa para a lesão mensurável a ser ressecada.
3. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40 , ou CD137).
4. Sangramento varicoso esofágico ou gástrico nos últimos 6 meses.
5. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do registro (vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas). A administração de vacinas mortas é permitida.

6. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras) nos últimos 2 anos, exceto

   • Vitiligo
   • Psoríase
   • Hipertireoidismo autoimune
   • O hipotireoidismo autoimune que está em remissão ou em uma dose estável de terapia de reposição hormonal da tireoide (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerado uma forma de tratamento sistêmico e é permitido.
7. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
8. Um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos (> 10 mg diários equivalentes à prednisolona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores ao tratamento.
9. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
10. Tem ascite clinicamente aparente no exame físico que não é controlada com medicação. Observação: ascite detectável apenas em estudos de imagem são permitidos.
11. Pressão arterial não controlada (PA sistólica) >150 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg) apesar de um regime otimizado de medicação anti-hipertensiva.
12. Teve encefalopatia hepática clinicamente diagnosticada nos últimos 6 meses. Pacientes em uso de rifaximina ou lactulose para controlar sua encefalopatia hepática não são permitidos.
13. Tem contra-indicações médicas que excluem todas as formas de imagem com contraste (TC trifásica ou ressonância magnética).
14. Má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
15. Tem uma fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal de Grau ≥3 pré-existente.
16. Hemoptise clinicamente significativa de qualquer origem ou hemorragia tumoral nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento.
17. Anormalidades eletrolíticas que não foram corrigidas.
18. Comprometimento cardiovascular significativo dentro de 12 meses após o início do tratamento, como história de insuficiência cardíaca congestiva maior do que New York Heart Association (NYHA) Classe II, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após o início do tratamento ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem.
19. Prolongamento do intervalo QTc para > 480 ms.
20. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo da faixa normal institucional conforme determinado por varredura de aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
21. Pacientes com risco de hemorragia grave, sangramento ou distúrbios trombóticos, ou que estejam recebendo inibidores do fator X ou anticoagulantes que requerem monitoramento terapêutico de INR, por ex. varfarina ou agentes similares. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.
22. Pacientes com proteinúria > 1+ no teste de vareta de urina, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína na urina é <1 g/24 horas.
23. Pacientes que não se recuperaram adequadamente de qualquer toxicidade de outros regimes de tratamento antineoplásico e/ou complicações de cirurgia de grande porte antes do início da terapia.
24. Teve cirurgia de grande porte no fígado antes do início do tratamento. Nota: Se o paciente recebeu qualquer cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
25. Fez uma pequena cirurgia (ou seja, excisão simples) nos 7 dias anteriores ao início do tratamento (Ciclo 1 Dia 1).
26. Tem uma ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
27. Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
28. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica, com exceção do HBV, HCV.
29. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe ou lenvatinibe e/ou qualquer um de seus excipientes.
30. Tem infecção ativa dupla por HBV (HBsAg (+) e/ou HBV DNA detectável) e infecção por HCV (anti-HCV Ab (+) e HCV RNA detectável) no início do estudo.
31. Tem infecção ativa dupla por HBV e vírus da hepatite D (HDV) na entrada do estudo.
32. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis).
33. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do paciente de cooperar com os requisitos do estudo.
34. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Nota: Os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
35. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
36. Mulheres grávidas ou amamentando.
37. Deve estar disposto a usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 120 dias após a última dose.
38. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.