Perioperativ Pembrolizumab og Lenvatinib ved resektabelt hepatocellulært karsinom (HCC) (PRIMER-1)

Inklusjonskriterier:

1. Ha en diagnose av hepatocellulært karsinom (HCC) bekreftet av radiologi, histologi eller cytologi (fibrolamellære og blandede hepatocellulær/cholangiocarcinoma subtyper er ikke kvalifisert). Radiologisk bekreftelse av diagnose gis av studiestedet og definert av tilstedeværelsen av en levermasse på minst 1 cm og som viser arteriell hypervaskularitet med utvasking i den portale venøse fasen sett i en tri-fasisk magnetisk resonansavbildning (MRI).
2. Minst én målbar sykdom basert på RECIST 1.1.

3. Lav risiko for kirurgisk morbiditet og dødelighet fra leverkirurgi som definert av følgende kriterier:

   • Enkel svulst
   • Ingen krav til vaskulær reseksjon
   • Forventet restlevervolum 40 %
   • Mindre (opptil 3 segmenter) eller større reseksjon (opptil 5 segmenter)

   Hvis ikke-cirrhotisk basert på historie, bildediagnostikk, leverfunksjon +/- ikke-involvert leverbiopsi):

   • Enkel svulst uansett størrelse

   Hvis skrumplever

   • Enkel svulst ≤ 5 cm

   • Større reseksjon (opptil 5 segmenter) kun med god leverfunksjon som definert lokalt av:

     • Normal bilirubin og
     • Ingen varicer på preoperativ datatomografi (CT)
     • Kiletrykk < 10mmHg eller
     • Biopsi av ikke-involvert lever som viser mild cirrhose (Ashak-gradering)
4. Child-Pugh En leversykdom
5. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,4
6. ECOG Ytelsesstatus 0 eller 1

7. Tilstrekkelig hematologisk funksjon som definert av:

   • Hemoglobin (Hb) > 90g/l
   • Nøytrofiltall > 1,5 x 109/l
   • Blodplater > 75 x 109/l
8. Tilstrekkelig nyrefunksjon med GFR >40 ml/min ved bruk av en validert kreatininclearance-beregning (f.eks. Cockcroft-Gault eller Wright formel)

9. Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av:

   • Aminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) < 5,0 x ULN
   • Albumin >32g/l
   • Amylase og lipase ≤ 1,5 x ULN
10. Pasienter med tidligere eller pågående hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon vil være kvalifisert for studien. De behandlede pasientene må ha fullført behandlingen minst 1 måned før oppstart

11. Pasienter med kontrollert hepatitt B vil være kvalifisert så lenge de oppfyller følgende kriterier:

    • Antiviral behandling for hepatitt B-virus (HBV) må gis i minst 4 uker og HBV-virusmengden må være mindre enn 500 IE/ml før første dose av studiemedikamentet. Pasienter på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 500 IE/ml bør forbli på samme terapi gjennom hele studiebehandlingen.
    • Pasienter som er positive for anti-hepatitt B-kjerneantistoff (HBc), negative for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), og negative eller positive for anti-hepatitt B-overflateantistoff (HBs), og som har en HBV-virusmengde under 500 IE /ml, krever ikke HBV antiviral profylakse
12. 18 år eller eldre
13. Forventet levealder på > 3 måneder
14. Pasienter skal ha gitt skriftlig informert samtykke
15. Pasienter må ha evnen til å svelge orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

1. Har mottatt systemisk kjemoterapi, inkludert anti-VEGF-behandling, eller systemiske undersøkelsesmidler mot kreft for avansert/ikke-opererbar HCC.
2. Har mottatt lokal terapi inkludert transarteriell emboli, kjemoterapi eller strålebehandling, ekstern strålebehandling eller ablativ terapi til den målbare lesjonen som skal resekteres.
3. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40) eller CD137).
4. Øsofagus eller gastrisk variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene.
5. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før registrering (sesongens influensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt). Administrering av drepte vaksiner er tillatt.

6. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) de siste 2 årene unntatt

   • Vitiligo
   • Psoriasis
   • Autoimmunrelatert hypertyreose
   • Autoimmunrelatert hypotyreose som er i remisjon eller på en stabil dose av tyreoidea-erstatningshormonerstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
7. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
8. En diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling (>10 mg daglig prednisolonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før behandling.
9. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
10. Har klinisk tilsynelatende ascites ved fysisk undersøkelse som ikke kontrolleres med medisiner. Merk: ascites som kun kan påvises på bildestudier er tillatt.
11. Ukontrollert blodtrykk (systolisk BP) >150 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg) til tross for et optimalisert regime med antihypertensiv medisin.
12. Har hatt klinisk diagnostisert leverencefalopati de siste 6 månedene. Pasienter på rifaksimin eller laktulose for å kontrollere leverencefalopatien er ikke tillatt.
13. Har medisinske kontraindikasjoner som utelukker alle former for kontrastforsterket bildediagnostikk (tri-fasisk CT eller MR).
14. Gastrointestinal malabsorpsjon, gastrointestinal anastomose eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib.
15. Har en eksisterende grad ≥3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
16. Klinisk signifikant hemoptyse fra enhver kilde eller svulstblødning innen 2 uker før behandlingsstart.
17. Elektrolyttavvik som ikke er korrigert.
18. Betydelig kardiovaskulær svekkelse innen 12 måneder etter behandlingsstart, som historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter behandlingsstart, eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling ved visning.
19. Forlengelse av QTc-intervall til > 480 ms.
20. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) under det institusjonelle normalområdet som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
21. Pasienter som har risiko for alvorlig blødning, blødning eller trombotiske lidelser, eller som får faktor X-hemmere eller antikoagulantia som krever terapeutisk INR-overvåking, f.eks. warfarin eller lignende midler. Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodkar bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.
22. Pasienter som har > 1+ proteinuri ved urinprøvestikk med mindre en 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering indikerer at urinproteinet er <1 g/24 timer.
23. Pasienter som ikke har kommet seg tilstrekkelig fra noen toksisitet fra andre anti-kreftbehandlingsregimer og/eller komplikasjoner fra større operasjoner før behandlingsstart.
24. Har hatt en større operasjon i leveren før behandlingsstart. Merk: Hvis pasienten fikk en større operasjon, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
25. Har hatt en mindre operasjon (dvs. enkel eksisjon) innen 7 dager før behandlingsstart (syklus 1 dag 1).
26. Har et alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
27. Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
28. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, med unntak av HBV, HCV.
29. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab eller lenvatinib og/eller noen av deres hjelpestoffer.
30. Har dobbel aktiv HBV-infeksjon (HBsAg (+) og/eller påviselig HBV-DNA) og HCV-infeksjon (anti-HCV Ab (+) og påvisbar HCV-RNA) ved studiestart.
31. Har dobbelt aktiv HBV-infeksjon og hepatitt D-virus (HDV) ved studiestart.
32. Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis).
33. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre pasientens evne til å samarbeide med kravene i studien.
34. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon. Merk: Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
35. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
36. Kvinner som er gravide eller ammer.
37. Må være villig til å bruke effektiv prevensjon under studien og i 120 dager etter siste dose.
38. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.