FITMI - 男性不妊治療で初めて

背景と理論的根拠 不妊症は世界的に共通の問題であり、精液の質の低下は全症例の最大 40% に関与しています。 有病率が高いにもかかわらず、現在、不妊男性の精液の質を改善するための治療オプションは非常に限られています. 代わりに、ほとんどすべての不妊カップルは、不妊の病因とは関係なく、人工授精または生殖補助技術 (ART) で治療されます。 ARTは非常に成功していますが、費用がかかり、侵襲的な方法論と、しばしば数ヶ月にわたるホルモン治療の必要性により、女性パートナーの重大な治療負担と関連しています.

RANKLは核因子κBの受容体活性化因子（RANK）のリガンドであり、その経路は骨代謝の調節において重要な役割を果たしています。 破骨細胞前駆体上の RANK への RANKL の結合は、破骨細胞の成熟と活性化を誘導し、それによって骨吸収を刺激し、細胞周期、すなわち増殖、分化、およびアポトーシスを調節します。 オステオプロテゲリン (OPG) は分泌型のおとり受容体で、RANKL に結合することで RANKL-RANK 相互作用を制御し、RANK の活性化を阻害し、破骨細胞の分化と活性化を防ぎます。

Prolia® および Xgeva® の商品名で世界中の何百万人もの患者に使用されているデノスマブは、RANKL 経路を阻害し、骨粗鬆症および骨転移の治療に使用されています。 この薬剤の作用機序は RANKL を阻害し、破骨細胞の活性化を低下させることで骨吸収を阻害します。 これにより、骨密度 (BMD) の損失が減少し、骨量減少のリスクが減少し、ひいては骨折や骨粗鬆症のリスクが減少します。 デノスマブは、いくつかの臨床研究で女性と男性の両方で安全で効果的な薬であることが示されており、長年にわたって男女で臨床使用されています. デノスマブには催奇形作用があるため、男性の骨粗鬆症の治療薬として承認される前に、サルと健康な男性の両方で薬物動態研究が行われました。 これらの研究は、精液中のデノスマブ濃度が妊娠中の女性との性交中に胎児にリスクをもたらさないことを示しており、したがって、胎児感染のリスクがないため、提案された不妊適応症に安全に使用できることを示しています。

私たちの研究 最近、研究グループは、無作為化臨床試験によってサポートされている機能動物研究を使用して、男性の生殖におけるビタミン D の役割を実証しました。 これらの調査により、Runx2、Osterix、FGF23、特にRANKLなどのいくつかの骨因子が精巣で発現していることが明らかになりました。 研究者らは、セルトリ細胞でRANKLの発現、精巣生殖細胞で受容体RANK、マウスとヒト組織の尿細管周囲細胞でOPGの発現を発見した。 これらの異なる精巣細胞タイプにおける RANKL システムの存在は、精子形成に対する直接的な影響の可能性を示しています。

したがって研究者らは、ヒト精巣生殖細胞株およびヒト精巣組織のエクスビボ「ハンギングドロップ」培養におけるデノスマブの効果を調べた。 どちらの場合もデノスマブ治療により、生殖細胞の増殖が増加しました。 これらの研究は、in vitro でのデノスマブ治療が、生殖細胞のアポトーシスを減少させることにより、精子の生産に有益な効果をもたらす可能性があることを確認しました。 これを in vivo でさらに調査するために、研究者は天然の RANKL 阻害剤 OPG をマウスに 14 日間毎日注射し、対照群と比較しました。 ここでは、精巣重量の有意な増加、胚細胞上皮の厚さの増加、および著しく高い精子生産が見られました。 これにより、不妊以外に40歳未満の健康な若い男性である12人の不妊男性の人間のパイロット研究が促されました. 男性は、皮下（s.c.）のデノスマブの1回の60 mg投与量で治療されました。 パイロット研究は、グループとして、男性の精子生産が治療後80日で増加したことを示しました. しかし、大きなばらつきがあり、男性の 60% で精子数が 100 ～ 600% 増加しました。 残りの参加者は、治療の恩恵を受けていないようでした。 推定バイオマーカーを検証するために、重度の男性不妊症 (Denosumab and Male Infertility: a RCT. ClinicalTrials.gov 識別子: NCT03030196). この研究では、60mgのデノスマブ皮下注射による積極的な治療が行われました。プラセボ治療と比較しました。 重要なことに、重篤な副作用の報告も、重度の低カルシウム血症も、患者の女性パートナーにおける中絶もありませんでした. この研究のデータはまだ公開されていません。

一般に、男性の不妊症は不均一な疾患ですが、AMHの血清レベルを陽性予測バイオマーカーとして特定することにより、デノスマブによる治療が精液の質を向上させる可能性が最も高い不妊男性のグループを選択できるようです.

目的 この RCT は、陽性予測バイオマーカーとして血清 AMH によって選択された不妊男性において、デノスマブによる治療が精液の質を改善できるかどうかを評価することを目的としています。

試験のデザインと設定 FITMI は、単一施設、スポンサー治験責任医師主導、プラセボ対照、二重盲検無作為化臨床第 2 相試験です。 スクリーニング手順が正常に完了した後、被験者は 1:1 の方法で無作為化され、デノスマブ 60 mg のいずれかを皮下投与されます。またはプラセボ。 この研究は、コペンハーゲン大学病院の成長と生殖の部門 - Rigshospitalet、コペンハーゲンで実施されます。

分析母集団 データは、治療意図 (ITT) の原則を使用して分析されます。 ITT 原則を適用する場合、無作為化されたすべての参加者は、参加者が意図した治療を受けたかどうか、またはプロトコル違反またはプロトコル逸脱が発生したかどうかに関係なく、割り当てが最初に行われたグループで分析されます。 データの使用に関する同意を撤回した参加者は分析に含まれず、同意の撤回は報告されます。 研究では、参加者の CONSORT フロー図が提示されます。

サンプルサイズ タイプ II エラーを回避する検出力を両側 5% 有意水準で 80% (1-β) に設定 各調査群の 141 人の男性が、45% の精子濃度の差を検出するために必要です。介入群とプラセボ群を主要アウトカムに含めた。 グループ シーケンシャル デザインでは、半分のターゲット募集で 1 つの中間分析が可能です。 約 30% が適格基準を満たし、70 ～ 75% が試験への参加に同意するため、1,300 人の不妊男性がスクリーニングされると推定されます。 計算は、精子濃度が 200 万から 2000 万 pr の不妊男性を含めた場合の精子濃度の個人内変動に基づいています。 ミリリットル。 プラセボ群の試験後の精子濃度は 1,100 万 pr になると予想されます。 mL ですが、デノスマブ群は 1,600 万 pr になります。 mL で、最大 SD は 15 です。 SD が 10 の場合、中間分析の基礎となる 170 人の男性を含めることで、同じ効果を示すことができます。

統計と基礎となる仮定 一次分析は共分散分析であり、80 日目の測定値がベースラインに回帰します (治療の割り当てとその後の AMH の割り当てを含む)。 これにより、グループ化された無作為化スキームと、80 日目とベースライン測定値の間の相関関係が正しく考慮されます。 ベースラインは、-30 日目と 0 日目の平均として定義され、80 日目は、80 日目と 83 日目の平均として定義されます。 どちらの場合も、データはモデルの仮定を満たすために必要に応じて変換されます。 サブグループ分析。グループの > 9 mill/ml 精液濃度が実行されます。 これらの分析には公称タイプ I エラーはなく、「仮説生成」の結果として解釈されます。 その後、サブグループ分析。グループについて > 9 mill/ml 精子濃度、低いベースラインと高いベースライン、FSH、インヒビン B および精巣サイズ、ならびに停留精巣および精索静脈瘤の有無にかかわらず男性が実施されます。 また、すべての回帰分析は、各共変量と介入変数の間の主要な相互作用についてテストされます。 各組み合わせについて、交互作用項が有意であるかどうかをテストし、効果の大きさを評価します。 関連する可能性のある臨床的に重要な効果を報告する場合、複数のテストを実行する際のタイプ I エラーのリスクがあるため、十分な注意が払われます。