FITMI - 남성 불임 치료 최초

배경 및 근거 불임은 전 세계적으로 공통적인 문제이며 정액의 질 저하가 전체 사례의 최대 40%를 차지합니다. 높은 유병률에도 불구하고 현재 불임 남성의 정액 품질을 개선하기 위한 치료 옵션은 매우 제한적입니다. 대신, 거의 모든 불임 부부는 불임의 원인과는 독립적으로 수정 또는 보조 생식 기술(ART)로 치료를 받습니다. ART는 매우 성공적이지만 비용이 많이 들고 침습적 방법론과 종종 몇 달 동안 호르몬 치료가 필요하기 때문에 여성 파트너의 상당한 치료 부담과 관련이 있습니다.

RANKL은 RANK(nuclear factor κB)의 수용체 활성화 인자에 대한 리간드이며, 이들의 경로는 골 대사 조절에 중요한 역할을 합니다. 파골세포 전구체의 RANKL과 RANKL의 결합은 파골세포의 성숙과 활성화를 유도하여 골흡수를 촉진하고 증식, 분화, 세포사멸 등의 세포주기를 조절한다. Osteoprotegerin (OPG)은 RANKL에 결합하여 RANKL-RANK 상호 작용을 제어하고 RANK의 활성화를 억제하고 파골 세포 분화 및 활성화를 방지하는 분비 유인 수용체입니다.

상표명 Prolia® 및 Xgeva®로 전 세계 수백만 명의 환자에게 사용되는 약물인 데노수맙은 RANKL 경로를 억제하고 골다공증 및 뼈 전이를 치료하는 데 사용됩니다. 약물의 작용 기전은 RANKL을 억제하므로 파골 세포 활성화 감소를 통해 골 재흡수를 억제합니다. 이는 골밀도(BMD)의 손실을 감소시켜 뼈 손실의 위험을 줄여 골절 및 골다공증의 위험을 줄입니다. 데노수맙은 여러 임상 연구에서 여성과 남성 모두에게 안전하고 효과적인 약물인 것으로 나타났으며 수년 동안 남녀 모두에서 임상적으로 사용되었습니다. 데노수맙은 기형 유발 효과가 있기 때문에 남성의 골다공증 치료제로 승인되기 전에 원숭이와 건강한 남성 모두에서 약동학 연구가 수행되었습니다. 이들 연구는 정액 내 데노수맙 농도가 임산부와의 성교 중에 태아에게 위험을 초래하지 않으며 따라서 태아 전파 위험이 없기 때문에 제안된 불임 적응증에 사용하기에 안전하다는 것을 보여주었습니다.

우리의 연구 최근 연구 그룹은 무작위 임상 시험으로 지원되는 기능적 동물 연구를 사용하여 남성 생식에서 비타민 D의 역할을 입증했습니다. 이러한 조사를 통해 Runx2, Osterix, FGF23, 특히 RANKL과 같은 몇 가지 뼈 요소가 고환에서 발현된다는 것이 밝혀졌습니다. 연구자들은 세르톨리 세포에서 RANKL, 고환 생식 세포에서 수용체 RANK, 생쥐와 인간 조직의 세뇨관 세포에서 OPG의 발현을 발견했습니다. 이러한 독특한 고환 세포 유형에서 RANKL 시스템의 존재는 정자 형성에 직접적인 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다.

따라서 연구자들은 인간 고환 생식 세포주뿐만 아니라 인간 고환 조직 생체외 "행잉 드롭(hanging drop)" 배양에서 데노수맙의 효과를 조사했습니다. 두 경우 모두에서 데노수맙 처리는 배세포의 증식을 증가시켰다. 이러한 연구는 시험관 내 Denosumab 치료가 생식 세포의 세포 사멸을 감소시켜 정자 생산에 유익한 효과가 있음을 확인했습니다. 이를 생체 내에서 더 자세히 조사하기 위해 연구자들은 천연 RANKL 억제제 OPG를 14일 동안 매일 마우스에 주입하고 대조군과 비교했습니다. 여기에서 유의하게 증가된 고환 무게, 증가된 배세포 상피 및 현저하게 높은 정자 생산이 발견되었습니다. 이것은 불임 외에 40세 미만의 건강한 젊은 남성인 12명의 불임 남성에 대한 인간 파일럿 연구를 촉발했습니다. 남성들은 60mg 용량의 데노수맙 피하(s.c.) 1회 투여로 치료를 받았습니다. 파일럿 연구에서는 치료 후 80일 동안 남성의 정자 생산량이 그룹으로 증가한 것으로 나타났습니다. 그러나 큰 편차가 있었고 남성의 60%는 정자 수가 100-600% 증가했습니다. 나머지 참가자들은 치료의 혜택을 받지 못한 것으로 보입니다. 추정 바이오마커를 검증하기 위해 중증 남성 불임이 있는 불임 남성 100명을 대상으로 위약 대조 RCT를 실시했습니다(데노수맙 및 남성 불임: RCT. ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03030196). 이 연구에서 60 mg Denosumab s.c. 위약 치료와 비교되었습니다. 중요한 것은 보고된 심각한 부작용이나 심각한 저칼슘혈증, 환자의 여성 파트너의 낙태가 없었다는 것입니다. 이 연구의 데이터는 아직 발표되지 않았습니다.

일반적으로 남성의 불임은 이질적인 질병이지만 AMH의 혈청 수치를 양성 예측 바이오마커로 식별함으로써 데노수맙으로 치료하면 정액의 질이 가장 높아질 가능성이 가장 높은 불임 남성 그룹을 선택할 수 있는 것으로 보입니다.

목적 이 RCT는 데노수맙 치료가 혈청 AMH에서 양성 예측 바이오마커로 선택한 불임 남성의 정액 품질을 개선할 수 있는지 여부를 평가하는 것을 목표로 합니다.

시험 설계 및 설정 FITMI는 단일 센터, 스폰서-조사자 시작, 위약 대조, 이중 맹검 무작위 임상 2상 시험입니다. 스크리닝 절차를 성공적으로 완료한 후, 피험자는 1:1 방식으로 데노수맙 60 mg s.c. 또는 플라시보. 이 연구는 코펜하겐 대학 병원 - Rigshospitalet, 코펜하겐의 성장 및 생식 부서에서 수행됩니다.

분석 모집단 데이터는 ITT(intention-to-treat) 원칙을 사용하여 분석됩니다. ITT 원칙을 적용할 때 참가자가 의도한 치료를 받았는지 또는 프로토콜 위반 또는 프로토콜 편차가 발생했는지 여부에 관계없이 모든 무작위 참가자는 원래 할당이 이루어진 그룹에서 분석됩니다. 데이터 사용에 대한 동의를 철회한 참가자는 분석에 포함되지 않으며 동의 철회는 보고됩니다. 참가자의 CONSORT 흐름도가 연구에 표시됩니다.

표본 크기 양측 5% 유의 수준에서 80%(1-β)로 설정된 II형 오류를 피하기 위한 검정력을 사용하여 각 조사 부문에서 141명의 남성이 45%의 정자 농도 차이를 감지해야 합니다. 1차 결과에서 개입 및 위약 그룹. 그룹 순차 설계는 절반의 대상 모집에서 하나의 중간 분석을 허용합니다. 약 30%가 자격 기준을 충족하고 70-75%가 시험 참여에 동의할 것으로 예상되어 1,300명의 불임 남성이 선별 검사를 받을 것으로 추정됩니다. 계산은 정자 농도가 200만 ~ 2000만 pr인 불임 남성을 포함할 때 정자 농도의 개인 내 편차를 기반으로 합니다. mL. 위약 그룹은 1,100만 pr의 시험 후 정자 농도를 가질 것으로 예상됩니다. mL 동안 데노수맙 그룹은 1600만 pr. 최대 SD가 15인 mL. 10의 SD에서 중간 분석의 기초인 170명의 남성을 포함하여 동일한 효과를 입증할 수 있습니다.

통계 및 기본 가정 1차 분석은 80일 측정이 기준선에서 회귀하는 공분산 분석입니다(치료 할당 및 후속 AMH 할당 포함). 이렇게 하면 80일과 기준선 측정 사이의 상관관계뿐만 아니라 그룹화된 무작위화 체계를 올바르게 고려할 것입니다. 기준선은 -30일과 0일의 평균으로 정의되고 80일은 80일과 83일의 평균으로 정의됩니다. 단, 금욕 시간이 2일 미만이거나 고열로 인해 데이터가 제외되는 경우는 예외입니다. 두 경우 모두 모델 가정을 충족하기 위해 필요에 따라 데이터가 변환됩니다. 하위 그룹 분석, 예. >9 mill/ml 그룹의 경우 정액 농축이 수행됩니다. 이러한 분석에는 명목 유형 I 오류가 없으며 "가설 생성" 결과로 해석됩니다. 그 후, 하위 그룹 분석, 예. >9 mill/ml 정자 농도 그룹의 경우, 낮은 기준선과 높은 기준선, FSH, Inhibin B 및 고환 크기, 잠복 고환증 및 정맥류가 있거나 없는 남성이 수행됩니다. 또한 모든 회귀 분석은 각 공변량과 개입 변수 간의 주요 상호 작용에 대해 테스트됩니다. 각 조합에 대해 상호 작용 기간이 유의한지 여부를 테스트하고 효과 크기를 평가합니다. 잠재적으로 관련된 임상적으로 유의미한 효과를 보고할 때 여러 테스트를 수행할 때 유형 I 오류의 위험 때문에 실사가 수행됩니다.