FITMI - 率先治疗男性不育症

背景和基本原理 不孕不育是全球普遍存在的问题，精液质量受损占所有病例的 40%。 尽管患病率很高，但目前只有非常有限的治疗选择可以改善不育男性的精液质量。 相反，几乎所有不孕夫妇都接受了授精或辅助生殖技术 (ART) 治疗，而与不孕症的病因无关。 ART 非常成功但价格昂贵，并且由于侵入性方法和通常需要数月的激素治疗，因此与女性伴侣的重大治疗负担相关。

RANKL 是核因子 κB (RANK) 受体激活剂的配体，其通路在骨代谢调节中起着重要作用。 RANKL 与 RANK 在破骨细胞前体上的结合诱导破骨细胞成熟和活化，从而刺激骨吸收，并调节细胞周期，即增殖、分化和凋亡。 骨保护素 (OPG) 是一种分泌型诱饵受体，它通过结合 RANKL 来控制 RANKL-RANK 相互作用，并抑制 RANK 的激活并阻止破骨细胞的分化和激活。

Denosumab 是一种用于全球数百万患者的药物，商品名为 Prolia® 和 Xgeva®，可抑制 RANKL 通路并用于治疗骨质疏松症和骨转移。 该药物的作用机制是抑制 RANKL，从而通过减少破骨细胞活化来抑制骨吸收。 这减少了骨矿物质密度 (BMD) 的损失，从而降低了骨质流失的风险，从而降低了骨折和骨质疏松症的风险。 地诺单抗已在多项临床研究中被证明是一种对女性和男性均安全有效的药物，并且已在两性中临床使用多年。 由于 Denosumab 具有致畸作用，因此在批准该药物用于治疗男性骨质疏松症之前，对猴子和健康男性进行了药代动力学研究。 这些研究表明，在与孕妇性交过程中，地诺单抗在精液中的浓度不会对胎儿造成风险，因此可以安全地用于建议的不孕指征，因为没有胎儿传播的风险。

我们的研究 最近，该研究小组通过一项随机临床试验支持的功能性动物研究证明了维生素 D 在雄性生殖中的作用。 这些研究表明，睾丸中表达了几种骨因子，例如 Runx2、Osterix、FGF23，尤其是 RANKL。 研究人员发现 RANKL 在支持细胞中表达，受体 RANK 在睾丸生殖细胞中表达，OPG 在小鼠和人体组织的管周细胞中表达。 RANKL 系统在这些不同的睾丸细胞类型中的存在表明可能对精子发生有直接影响。

因此，研究人员检查了地诺单抗对人类睾丸生殖细胞系以及人类睾丸组织离体“悬滴”培养物的影响。 在这两种情况下，狄诺塞麦治疗都增加了生殖细胞的增殖。 这些研究证实，狄诺塞麦体外治疗通过减少生殖细胞的凋亡，可能对精子产生产生有益影响。 为了在体内进一步研究这一点，研究人员每天将天然 RANKL 抑制剂 OPG 注射到小鼠体内，持续 14 天，并将它们与对照组进行比较。 在这里，发现睾丸重量显着增加，生发细胞上皮厚度增加，精子产量显着增加。 这促使对 12 名不育男性进行了一项人体试验研究，这些男性除不育外都是 40 岁以下的健康年轻男性。 这些男性接受了一次 60 毫克剂量的地诺单抗皮下注射 (s.c.) 治疗。 初步研究表明，作为一个群体，男性的精子产量在治疗后 80 天有所增加。 然而，差异很大，60% 的男性精子数量增加了 100-600%。 其余参与者似乎没有从治疗中受益。 为了验证推定的生物标志物，对 100 名患有严重男性不育症的不育男性进行了安慰剂对照 RCT（Denosumab 和男性不育症：一项 RCT。 临床试验.gov 标识符：NCT03030196）。 在这项研究中，使用 60 mg Denosumab s.c. 进行积极治疗。与安慰剂治疗进行比较。 重要的是，没有报告严重的不良反应，也没有严重的低钙血症，也没有患者的女性伴侣流产。 这项研究的数据尚未公布。

一般来说，男性不育症是一种异质性疾病，但通过将 AMH 的血清水平确定为阳性预测生物标志物，似乎可以选择使用狄诺塞麦治疗最有可能提高精液质量的不育男性群体。

目的 本随机对照试验旨在评估狄诺塞麦治疗是否可以改善通过血清 AMH 作为阳性预测生物标志物选择的不育男性的精液质量。

试验设计和设置 FITMI 是一项单中心、赞助商研究者发起、安慰剂对照、双盲随机临床 2 期试验。 成功完成筛选程序后，受试者将以 1:1 的方式随机分配接受狄诺塞麦 60 mg 皮下注射。或安慰剂。 该研究将在哥本哈根大学医院 - Rigshospitalet，哥本哈根的生长和生殖系进行。

分析人群数据将使用意向治疗 (ITT) 原则进行分析。 在应用 ITT 原则时，将在最初进行分配的组中对所有随机参与者进行分析，无论参与者是否接受了预期的治疗或是否发生了方案违反或方案偏差。 撤回同意使用其数据的参与者将不包括在任何分析中，并将报告撤回同意。 参与者的 CONSORT 流程图将在研究中呈现。

样本量 在双侧 5% 的显着性水平下，将避免 II 型错误的能力设置为 80% (1-β) 每个调查组需要 141 名男性来检测 45% 的精子浓度差异干预组和安慰剂组的主要结果。 组序设计允许在一半目标招募时进行一次中期分析。 据估计，将对 1,300 名不育男性进行筛查，其中约 30% 将符合资格标准，70-75% 将同意参加试验。 当包括精子浓度在 2 到 2000 万 pr 之间的不育男性时，计算基于精子浓度的个体差异。 毫升。 预计安慰剂组的试验后精子浓度将达到 1100 万 pr。 mL 而 Denosumab 集团将拥有 1600 万公关。 mL，最大 SD 为 15。 在 SD 为 10 时，可以通过纳入 170 名男性来证明同样的效果，这是中期分析的基础。

统计和基本假设 主要分析将是协方差分析，其中第 80 天的测量值在基线（包括治疗分配和随后的 AMH 分配）上进行回归。 这将正确考虑分组随机化方案以及第 80 天和基线测量值之间的相关性。 基线定义为第-30 天和第0 天的平均值，第80 天定义为第80 天和第83 天的平均值，除非禁欲时间<2 天或高烧导致数据被排除。 在这两种情况下，数据都将根据需要进行转换以满足模型假设。 亚组分析，例如对于该组，将执行 >9 mill/ml 的精液浓度。 这些分析不会有名义上的 I 类错误，并将被解释为“假设生成”结果。 随后，亚组分析，例如对于 >9 mill/ml 精子浓度、低基线与高基线、FSH、抑制素 B 和睾丸大小以及有和没有隐睾和精索静脉曲张的男性的组。 此外，所有回归分析都将针对每个协变量和干预变量之间的主要相互作用进行测试。 对于每个组合，将检验交互项是否显着并评估效果大小。 在报告潜在相关的临床显着影响时，将进行尽职调查，因为在执行多项测试时存在 I 类错误的风险。