FITMI - Premier traitement de l'infertilité masculine

Contexte et justification L'infertilité est un problème courant à l'échelle mondiale et la qualité altérée du sperme est responsable de jusqu'à 40 % de tous les cas. Malgré la prévalence élevée, il n'existe actuellement que des options de traitement très limitées pour améliorer la qualité du sperme des hommes infertiles. Au lieu de cela, presque tous les couples infertiles sont traités par des inséminations ou des techniques de procréation assistée (ART) indépendamment de l'étiologie de l'infertilité. Les ART sont très efficaces mais coûteux et associés à une charge de traitement importante pour la partenaire féminine en raison de la méthodologie invasive et de la nécessité d'un traitement hormonal souvent pendant plusieurs mois.

RANKL est un ligand de l'activateur du récepteur du facteur nucléaire κB (RANK), et leur voie joue un rôle prépondérant dans la régulation du métabolisme osseux. La liaison de RANKL à RANK sur les précurseurs des ostéoclastes induit la maturation et l'activation des ostéoclastes, stimulant ainsi la résorption osseuse et régule le cycle cellulaire, c'est-à-dire la prolifération, la différenciation et l'apoptose. L'ostéoprotégérine (OPG) est un récepteur leurre sécrété qui contrôle l'interaction RANKL-RANK en se liant à RANKL et inhibe l'activation de RANK et en empêchant la différenciation et l'activation des ostéoclastes.

Le dénosumab, un médicament utilisé chez des millions de patients dans le monde sous les noms commerciaux Prolia® et Xgeva®, inhibe la voie RANKL et est utilisé pour traiter l'ostéoporose et les métastases osseuses. Le mécanisme d'action du médicament inhibe RANKL et inhibe ainsi la résorption osseuse par une activation réduite des ostéoclastes. Cela réduit la perte de densité minérale osseuse (DMO), ce qui réduit le risque de perte osseuse et donc le risque de fracture et d'ostéoporose. Le dénosumab s'est avéré dans plusieurs études cliniques être un médicament sûr et efficace chez les femmes et les hommes et est utilisé en clinique chez les deux sexes depuis de nombreuses années. Le dénosumab ayant un effet tératogène, des études pharmacocinétiques chez des singes et des hommes en bonne santé ont été réalisées avant l'approbation du médicament comme traitement de l'ostéoporose chez l'homme. Ces études ont montré que la concentration de Denosumab dans le sperme ne pose pas de risque pour le fœtus pendant les rapports sexuels avec la femme enceinte et peut donc être utilisée en toute sécurité pour l'indication d'infertilité suggérée car il n'y a aucun risque de transmission fœtale.

Notre recherche Récemment, le groupe de recherche a démontré le rôle de la vitamine D dans la reproduction masculine en utilisant des études fonctionnelles animales appuyées par un essai clinique randomisé. Ces investigations ont révélé que plusieurs facteurs osseux tels que Runx2, Osterix, FGF23, et en particulier RANKL sont exprimés dans le testicule. Les chercheurs ont trouvé l'expression de RANKL dans les cellules de Sertoli, le récepteur RANK dans les cellules germinales testiculaires et l'OPG dans les cellules péritubulaires chez la souris et les tissus humains. La présence du système RANKL dans ces types distincts de cellules testiculaires indique un effet direct possible sur la spermatogenèse.

Les chercheurs ont donc examiné l'effet du Denosumab dans des lignées de cellules germinales testiculaires humaines ainsi que dans des cultures de tissus testiculaires humains ex vivo en « gouttes suspendues ». Le traitement au denosumab dans les deux cas a augmenté la prolifération des cellules germinales. Ces études ont confirmé que le traitement in vitro par Denosumab a un effet éventuellement bénéfique sur la production de sperme en réduisant l'apoptose dans les cellules germinales. Pour approfondir cette étude in vivo, les chercheurs ont injecté l'OPG, un inhibiteur naturel du RANKL, à des souris quotidiennement pendant 14 jours et les ont comparées à leurs témoins. Ici, un poids testiculaire significativement accru, une épaisseur accrue de l'épithélium des cellules germinales et une production de sperme nettement plus élevée ont été trouvés. Cela a incité une étude pilote humaine sur 12 hommes infertiles qui, outre l'infertilité, étaient de jeunes hommes en bonne santé de moins de 40 ans. Les hommes ont été traités avec une dose de 60 mg de Denosumab sous-cutané (s.c.). L'étude pilote a montré qu'en tant que groupe, la production de sperme des hommes avait augmenté 80 jours après le traitement. Cependant, il y avait une grande variation et 60% des hommes ont connu une augmentation entre 100 et 600% du nombre de spermatozoïdes. Le reste des participants n'a pas semblé bénéficier du traitement. Pour valider les biomarqueurs putatifs, un ECR contrôlé par placebo a été mené chez 100 hommes infertiles atteints d'infertilité masculine sévère (Denosumab and Male Infertility: a RCT. ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT03030196). Dans cette étude, un traitement actif avec 60 mg de Denosumab s.c. a été comparé à un traitement placebo. Il est important de noter qu'aucun effet indésirable grave n'a été signalé, ni hypocalcémie grave, ni avortement chez les partenaires féminines des patients. Les données de cette étude n'ont pas encore été publiées.

En général, l'infertilité chez les hommes est une maladie hétérogène, mais en identifiant les taux sériques d'AMH en tant que biomarqueur prédictif positif, il semble que le groupe d'hommes infertiles où le traitement par Denosumab augmentera probablement la qualité de leur sperme puisse être sélectionné.

Objectif Cet ECR vise à évaluer si le traitement par Denosumab peut améliorer la qualité du sperme chez les hommes infertiles sélectionnés par l'AMH sérique comme biomarqueur prédictif positif.

Conception et cadre de l'essai FITMI est un essai clinique de phase 2 randomisé en double aveugle, à l'initiative d'un sponsor-investigateur, contrôlé par placebo et à centre unique. Suite à la réussite des procédures de dépistage, les sujets seront randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Denosumab 60 mg s.c. ou un placebo. L'étude sera réalisée au Département de croissance et de reproduction, Hôpital universitaire de Copenhague - Rigshospitalet, Copenhague.

Population d'analyse Les données seront analysées selon les principes de l'intention de traiter (ITT). Lors de l'application du principe ITT, tous les participants randomisés seront analysés dans les groupes auxquels l'attribution a été effectuée à l'origine, que les participants aient reçu le traitement prévu ou qu'une violation ou une déviation du protocole se soit produite. Les participants qui retirent leur consentement à l'utilisation de leurs données ne seront inclus dans aucune analyse et le retrait du consentement sera signalé. Un organigramme CONSORT des participants sera présenté dans l'étude.

Taille de l'échantillon Avec le pouvoir d'éviter une erreur de type II fixé à 80 % (1-β) à un niveau de signification bilatéral de 5 %, 141 hommes dans chacun des bras d'investigation sont nécessaires pour détecter une différence de concentration de sperme de 45 % entre groupe d'intervention et groupe placebo dans le critère de jugement principal. Une conception séquentielle de groupe permet une analyse intermédiaire à la moitié du recrutement cible. On estime que 1 300 hommes infertiles seront dépistés car environ 30 % répondront aux critères d'éligibilité et 70 à 75 % accepteront de participer à l'essai. Les calculs sont basés sur la variation intra-individuelle de la concentration de sperme en incluant les hommes infertiles avec des concentrations de sperme entre 2 et 20 millions pr. mL. On s'attend à ce que le groupe placebo ait une concentration de sperme post-essai de 11 millions pr. mL tandis que le groupe Denosumab aura 16 millions pr. ml avec un écart-type maximum de 15. À un SD de 10, le même effet peut être démontré par l'inclusion de 170 hommes qui est la base de l'analyse intermédiaire.

Statistiques et hypothèses sous-jacentes L'analyse principale sera une analyse de covariance dans laquelle les mesures au jour 80 sont régressées par rapport à la ligne de base (y compris l'attribution du traitement et ensuite l'attribution de l'AMH). Cela prendra correctement en compte le schéma de randomisation groupée ainsi que la corrélation entre le jour 80 et les mesures de base. La ligne de base est définie comme la moyenne des jours -30 et 0 et le jour 80 est défini comme la moyenne des jours 80 et 83, sauf si le temps d'abstinence est <2 jours ou une forte fièvre qui entraînera l'exclusion des données. Dans les deux cas, les données seront transformées au besoin pour répondre aux hypothèses du modèle. Analyses de sous-groupes, par ex. pour le groupe, une concentration de sperme > 9 mill/ml sera effectuée. Ces analyses n'auront pas l'erreur nominale de type I et seront interprétées comme des résultats "générant des hypothèses". Par la suite, des analyses de sous-groupes, par ex. pour le groupe > 9 millions/ml de concentration de spermatozoïdes, une ligne de base faible par rapport à élevée, la FSH, l'inhibine B et la taille des testicules et les hommes avec et sans cryptorchidie et varicocèle seront effectués. De plus, toutes les analyses de régression seront testées pour les interactions majeures entre chaque covariable et la variable d'intervention. Pour chaque combinaison, il sera testé si le terme d'interaction est significatif et évaluera la taille de l'effet. Lors de la déclaration d'un effet cliniquement significatif potentiellement pertinent, une diligence raisonnable sera exercée en raison du risque d'erreurs de type I lors de la réalisation de plusieurs tests.