HIV 陽性者における Gardasil-9 HPV ワクチンの免疫原性 (AGO-Gard)

背景と意義

HPV は、すべてではないにしてもほとんどの子宮頸がんと肛門がん、および頭頸部扁平上皮がんの 50% 以上の原因物質です。 HPV 感染症、前がん病変およびがん病変は、抗レトロウイルス療法で十分に制御されている HIV 感染者を含む、HIV と共に生きる人々 (PLWHIV) でより一般的です。 HPV ワクチンは、L1 主要キャプシドタンパク質の発現に基づいて開発され、ウイルス様粒子を生成し、持続感染および発生する前がん (子宮頸部/肛門上皮内腫瘍、CIN/AIN) に対するタイプ特異的な保護を備えた印象的な有効性を示しています。 HIV に感染していない集団。 これらのワクチンには、4 価のガーダシル (4vHPV) と、より最近の 1 価のガーダシル (Gardasil-9) が含まれます。

4vHPV は、PLWHIV の免疫化に利用されています。 一般的に、優れたセロコンバージョン率 (90% 以上) が見られ、HPV-18 ではわずかに低い率が見られました。 セロコンバージョン率は、HIV 陰性集団で見られるものよりもわずかに低いようです (>95%)。 さらに、HPV-6 および 18 の力価は、7 ～ 12 歳の子供の HIV 陰性の歴史的対照と比較して低いことが注目されました。 これは、インフルエンザ、A 型肝炎、または B 型肝炎に対する PLWHIV のワクチン接種が、望ましいセロコンバージョン率 (50 ～ 70%) よりも低く、cART を使用している患者のセロコンバージョン率が高く、CD4 細胞数が多いという観察結果と一致しています。 現在までに、成体 PLWHIV における Gardasil-9 の免疫原性を説明した研究は 1 つだけです。 研究者らは、Gardasil-9 を投与された 100 人の免疫が損なわれていない/ウイルス抑制された PLWHIV 全員で 9 種類の HPV タイプすべてへのセロコンバージョンが報告されており、既存の血清反応性を持つ人ではより高い抗体 GMT が報告されています。 ベルギーで実施されたこのコホート研究には、主に白人 (68%) の男性 (85%) が含まれ、登録時の平均年齢は 38 歳でした。 HIV とともに生きる成人の多様な人口集団におけるガーダシル-9 の免疫原性を調査する文献は不足しています。

HIV 陽性の成人における 4vHPV を使用した有効性研究では、せいぜいさまざまな結果しか得られませんでした。 重大な以前に HPV に曝露した HIV 陽性の男女を対象とした 1 つの研究では、将来の AIN2/3 の発症を予防する上での HPV ワクチン接種の有効性は示されませんでした。 これは、ベースラインで AIN2/3 の男性と女性が含まれていること (それぞれ 30% と 50%) と、このコホートの年齢が高いこと (平均 47 歳) に関連している可能性があります。 9 歳から 65 歳 (平均 39 歳) の女性を対象とした 2 年間の追跡調査による別の研究では、4vHPV は、疣贅の発生またはワクチン型による持続感染の複合エンドポイントに対して 1.0/100 患者年という適度な有効性を示しました。 . これは、HIV に感染していない女性の 0.1/100 患者年、HIV 陰性で予防接種を受けていない女性の 1.5 の割合に匹敵します。 この控えめな有効性の理由は明らかではありませんが、細胞性免疫の欠陥および/またはコホートの年齢による可能性があります。 さらに、これらの HIV 感染者の多くは、以前にいくつかの種類のワクチンにさらされており、他の発癌性 HPV 型に同時に感染していることがよくあります。 これらの過剰な HPV 暴露は、CIN/AIN を促進し、有効性のエンドポイントを混乱させる可能性があります。 重要なことは、CIN3+ を持つ HIV 陽性の女性は、CIN3+ を持つ HIV 陰性の女性と比較して、非伝統的な発癌性 HPV タイプの有病率がほぼ 4 倍高いことです。 この発見は、HIV 陽性の女性における 4vHPV のわずかな有効性が、Gardasil-9 の使用によって大幅に改善される可能性があることを示唆しています。 今日まで、成人 PLWHIV における HPV 感染、CIN または AIN の予防に対する Gardasil-9 の有効性を報告した研究はありません。

HIV の適切な管理にもかかわらず、HPV 感染および関連する病理のリスクが高いままである PLWHIV の多様な集団において、Gardasil-9 ワクチン接種によって生成される免疫原性および免疫保護を評価する必要性が明らかに満たされていません。 十分に制御された HIV 感染者は、Gardasil-9 ワクチン接種後にセロコンバートし、9 つの HPV 型すべてに対して高力価の抗体を生成すると仮定しています。 さらに、十分に管理された HIV 陽性の個人は、ワクチン中の HPV 型に起因する HPV 感染の発生率が低く、CIN/AIN の発生率が低いという短期間の有効性も示すと仮定しています。 この有効性は主に、ベースラインで特定のタイプの血清陰性および HPV DNA 陰性の人に見られます。 特定の種類のワクチンに対して血清反応陽性で HPV DNA 陰性の人は、ワクチン接種後により高い反応力価を示すことが予測されます。 このサブセット (血清陽性、DNA 陰性) および他のサブセットでの有効性は詳細に研究されていません。 これらの提案された研究の目標は、十分に管理された HIV 陽性集団における Gardasil-9 の免疫原性と短期的な有効性を示すことです。

研究デザインと手順

この研究は、適切に管理された HIV 感染とともに生きる成人男性および女性における Gardasil-9 の免疫原性を評価する単一施設の前向き介入試験です。 この研究には男性と女性の両方が含まれ、ユニバーシティ メディカル センターでケアを求めている患者集団の性別、人種、民族性、性的指向、社会経済的地位が反映されます。

インフォームドコンセントが確保された後、登録されたすべての参加者は、製品ラベルごとに0、1、および6か月に3回投与のGardasil-9ワクチンを受け取ります。 被験者は、ワクチン接種後少なくとも 30 分間観察されます。 研究に同意した参加者は、登録訪問時に社会人口学的調査を完了します。 0、7、12、および18か月の訪問時に、参加者は社会歴調査を完了し、全静脈血、唾液、および肛門スワブが収集されます。 子宮頸部/膣スワブも女性参加者から収集されます。 全血を処理して血清を取得し、分注して-80℃で保存します。 血清サンプルは、血清変換率と抗体力価を決定するために、競合ルミネックスイムノアッセイ（cLIA、メルク）によってHPV抗体についてテストされます。 唾液と綿棒からのゲノム DNA 分離株は、ハイスループット シーケンス (HPV MY-Seq) によって HPV 遺伝子型特異的な感染についてテストされます。 研究に関連する臨床検査の結果は、参加者の電子カルテから取得されます。 臨床ケアのために子宮頸部コルポスコピーまたは生検を伴う肛門鏡検査を受ける患者の場合、HPV DNA遺伝子型検査のためにUMC病理学から残存生検標本が得られます。

研究参加者の免疫応答は、以前に公開された歴史的 (HIV 陰性の成人) コントロールと比較されます。 さらに、高力価抗体をセロコンバート/生成する参加者と低力価抗体をセロコンバート/生成しない参加者を比較し、含まれる高リスク HPV 遺伝子型を比較して、流行および偶発的な HPV 遺伝子型特異的感染および肛門性器異形成の臨床転帰を評価します。ワクチンに含まれていないハイリスク HPV 遺伝子型へのワクチン中。

計画された分析

この研究の主な結果は、ガーダシル-9 ワクチンの 9 つの HPV 遺伝子型へのセロコンバージョンです。 この結果は、バイナリ変数 (血清陽性/血清陰性) および連続数値 (抗体力価) として分析されます。 研究の副次的な結果は、HPV 感染および疾患に対するワクチン接種の影響を評価します。 対象となる変数には、流行する HPV 感染、発生する HPV 感染、流行する HPV 関連異形成、および発生する異形成が含まれます。 HPV感染のクリアランスおよび/または持続性、ならびにHPV関連疾患のクリアランス、持続性または進行を含む、臨床転帰変数もデータから補間される。 すべての疾患は部位 (粘膜組織) ごとに評価され、HPV 関連変数の定義は遺伝子型特異性に依存します。 すべての変数は、6 か月の時点ごとに収集されます。 イベントまでの時間 (例: ワクチン接種の臨床的影響を評価するために、予測データからウイルスクリアランス、病変の進行）も抽出されます。 データは、セロコンバージョンと臨床転帰の予測因子を特定し、交絡因子を制御するために、人口統計学的および社会的歴史変数によって層別化されます。

統計的方法: カテゴリ共変量は、カウントとパーセンテージを報告することによって説明されますが、連続共変量は平均と標準偏差を使用して報告されます。 カテゴリー共変量分布は、フィッシャー正確確率検定を使用して血清陽性/陰性グループ間で比較され、連続共変量はウィルコクソン順位和検定を使用して比較されます。 血清陽性率が HIV 陰性集団の 95% という公表された率と異ならないという主要な仮説を検証するために、比率の片側 1 サンプル検定が使用されます。

潜在的な交絡因子の調整後に、どの人口統計学的要因がこの母集団の変数に影響を与えるかを判断するために、いくつかの回帰分析が使用されます。 バイナリ変数の場合はロジスティック回帰が使用され、連続変数の場合は典型的な線形回帰が使用されます。 イベントまでの時間の変数には Cox 回帰が使用され、比率の変数にはベータ回帰が使用されます。 繰り返し測定を使用する場合、被験者 ID をランダム効果または固定効果として制御することにより、独立性が維持されます。 必要に応じて、ベイジアン法が使用されます。

検出力/サンプル サイズ: HIV 陰性患者のセロコンバージョン率が 95% であると仮定すると、登録患者 150 人は約 99% の検出力で 80% のセロコンバージョン率を検出します。 また、ガーダシル患者の真のセロコンバージョン率が 89% の場合、この設計は 80% の検出力を持ちます。 このデザインは、公開された文献からのセロコンバージョン率の 6% 未満の減少を検出するのに十分な能力を備えていません。