Immunogenität des Gardasil-9-HPV-Impfstoffs bei Menschen mit HIV (AGO-Gard)

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG

HPV ist das ätiologische Agens für die meisten, wenn nicht alle Gebärmutterhals- und Analkrebse und für über 50 % der Plattenepithelkarzinome von Kopf und Hals. HPV-Infektionen, präkanzeröse und kanzeröse Läsionen treten häufiger bei Menschen auf, die mit HIV (PLWHIV) leben, einschließlich derjenigen mit einer HIV-Infektion, die durch eine antiretrovirale Therapie gut kontrolliert wird. HPV-Impfstoffe wurden basierend auf der Expression des L1-Hauptkapsidproteins entwickelt, um virusähnliche Partikel herzustellen und eine beeindruckende Wirksamkeit zu zeigen, mit typenspezifischem Schutz gegen anhaltende Infektionen und auftretende Präkanzerosen (zervikale/anale intraepitheliale Neoplasie, CIN/AIN). Nicht HIV-infizierte Populationen. Zu diesen Impfstoffen gehören vierwertiges Gardasil (4vHPV) und das neuere nicht-valente Gardasil (Gardasil-9).

Das 4vHPV wurde verwendet, um PLWHIV zu immunisieren. Im Allgemeinen wurden ausgezeichnete Serokonversionsraten (über 90 %) mit etwas niedrigeren Raten für HPV-18 und bei Patienten mit niedriger CD4-Zellzahl, niedrigem CD4-Zellzahl-Nadir oder unkontrollierter HIV-Replikation beobachtet. Die Serokonversionsraten scheinen etwas niedriger zu sein als bei HIV-negativen Populationen (> 95 %). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Titer für HPV-6 und 18 im Vergleich zu HIV-negativen historischen Kontrollen bei Kindern im Alter von 7 bis 12 Jahren niedriger waren. Dies steht im Einklang mit Beobachtungen, dass die Impfung von Menschen mit HIV gegen Influenza, Hepatitis A oder Hepatitis B zu niedrigeren Serokonversionsraten als erwünscht (50-70 %) mit höheren Raten bei cART-Patienten und einer höheren CD4-Zellzahl geführt hat. Bisher hat nur eine Studie die Immunogenität von Gardasil-9 bei erwachsenen Menschen mit HIV beschrieben. Forscher haben bei allen 100 immunintakten/virussupprimierten Menschen mit HIV, die Gardasil-9 erhielten, eine Serokonversion zu allen 9 HPV-Typen und höhere Antikörper-GMTs bei Patienten mit vorbestehender Seroreaktivität gemeldet. Diese in Belgien durchgeführte Kohortenstudie umfasste überwiegend kaukasische (68 %) Männer (85 %) mit einem Durchschnittsalter von 38 Jahren bei der Einschreibung. Es gibt nur wenige Literatur zur Erforschung der Immunogenität von Gardasil-9 in verschiedenen demografischen Populationen von Erwachsenen, die mit HIV leben.

Wirksamkeitsstudien mit 4vHPV bei HIV-positiven Erwachsenen haben bestenfalls gemischte Ergebnisse geliefert. Eine Studie mit HIV-positiven Männern und Frauen, die zuvor eine signifikante HPV-Exposition hatten, zeigte keine Wirksamkeit der HPV-Impfung bei der Verhinderung einer zukünftigen AIN2/3-Entwicklung. Dies kann mit der Einbeziehung von Männern und Frauen mit AIN2/3 zu Studienbeginn (30 % bzw. 50 %) und dem höheren Alter (durchschnittlich 47) dieser Kohorte zusammenhängen. In einer anderen Studie mit Frauen im Alter von 9-65 (Durchschnitt 39) mit 2 Jahren Nachbeobachtung zeigte 4vHPV eine bescheidene Wirksamkeit mit Raten von 1,0/100 Patientenjahren für einen kombinierten Endpunkt der Entwicklung von Warzen oder anhaltender Infektion mit den Impfstofftypen . Dies steht im Vergleich zu Raten von 0,1/100 Patientenjahren für HIV-nicht infizierte Frauen und 1,5 für HIV-negative, nicht geimpfte Frauen. Der Grund für diese bescheidene Wirksamkeit ist nicht klar, kann aber auf Mängel in der zellulären Immunität und/oder das Alter der Kohorten zurückzuführen sein. Darüber hinaus waren viele dieser HIV-infizierten Personen zuvor einigen der Impfstofftypen ausgesetzt und haben häufig gleichzeitige Infektionen mit anderen onkogenen HPV-Typen. Diese übermäßige HPV-Exposition kann CIN/AIN fördern und Wirksamkeitsendpunkte verfälschen. Wichtig ist, dass HIV-positive Frauen mit CIN3+ im Vergleich zu HIV-negativen Frauen mit CIN3+ eine fast 4-fach höhere Prävalenz von nicht-traditionellen onkogenen HPV-Typen aufweisen. Dieser Befund legt nahe, dass die bescheidene Wirksamkeit von 4vHPV bei HIV-positiven Frauen durch die Verwendung von Gardasil-9 wesentlich verbessert werden kann. Bisher wurde in keiner Studie über die Wirksamkeit von Gardasil-9 zur Prävention von HPV-Infektionen, CIN oder AIN bei erwachsenen Menschen mit HIV berichtet.

Es besteht eindeutig ein ungedeckter Bedarf zur Bewertung der Immunogenität und des Immunschutzes, die durch die Impfung mit Gardasil-9 bei verschiedenen Populationen von Menschen mit HIV erzielt werden, die trotz einer angemessenen Behandlung ihres HIV weiterhin einem erhöhten Risiko einer HPV-Infektion und einer damit verbundenen Pathologie ausgesetzt sind. Wir gehen davon aus, dass Menschen mit gut kontrolliertem HIV nach der Gardasil-9-Impfung serokonvertieren und Antikörper mit hohem Titer gegen alle 9 HPV-Typen entwickeln werden. Darüber hinaus postulieren wir, dass die gut kontrollierte HIV-positive Person auch eine kurzfristige Wirksamkeit mit weniger auftretenden HPV-Infektionen und einer verringerten Inzidenz von CIN/AIN zeigen wird, die HPV-Typen im Impfstoff zugeschrieben werden. Diese Wirksamkeit wird hauptsächlich bei Patienten beobachtet, die zu Studienbeginn seronegativ und HPV-DNA-negativ für einen bestimmten Typ sind. Es wird vorhergesagt, dass diejenigen, die seropositiv, aber HPV-DNA-negativ für einen bestimmten Impfstofftyp sind, nach der Impfung höhere Reaktionstiter zeigen werden. Die Wirksamkeit in dieser Untergruppe (seropositiv, DNA-negativ) sowie in den anderen Untergruppen wurde nicht im Detail untersucht. Das Ziel dieser vorgeschlagenen Studien ist es, die Immunogenität und kurzfristige Wirksamkeit von Gardasil-9 in einer gut kontrollierten HIV-positiven Population zu zeigen.

STUDIENDESIGN UND VERFAHREN

Diese Studie ist eine monozentrische, prospektive Interventionsstudie zur Bewertung der Immunogenität von Gardasil-9 bei erwachsenen Männern und Frauen, die mit einer angemessen behandelten HIV-Infektion leben. Die Studie wird sowohl Männer als auch Frauen umfassen und das Geschlecht, die Rasse, die ethnische Zugehörigkeit, die sexuelle Orientierung und den sozioökonomischen Status der Patientenpopulation widerspiegeln, die eine Behandlung am University Medical Center sucht.

Nachdem die Einverständniserklärung eingeholt wurde, erhalten alle eingeschriebenen Teilnehmer den 3-Dosen-Impfstoff Gardasil-9 pro Produktetikett nach 0, 1 und 6 Monaten. Die Probanden werden mindestens 30 Minuten lang nach der Impfung beobachtet. Teilnehmer, die der Studie zustimmen, werden bei der Einschreibung eine soziodemografische Umfrage ausfüllen. Bei Besuchen nach 0, 7, 12 und 18 Monaten füllen die Teilnehmer eine Umfrage zur Sozialgeschichte aus und es werden venöses Vollblut, Speichel und Analabstriche gesammelt. Bei weiblichen Teilnehmern wird außerdem ein Zervix-/Vaginalabstrich entnommen. Vollblut wird verarbeitet, um Serum zu erhalten, das aliquotiert und bei -80 °C gelagert wird. Serumproben werden mit dem kompetitiven Luminex-Immunoassay (cLIA, Merck) auf HPV-Antikörper getestet, um die Serokonversionsraten und Antikörpertiter zu bestimmen. Genomische DNA-Isolate aus Speichel und Abstrichen werden mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung (HPV MY-Seq) auf eine HPV-Genotyp-spezifische Infektion getestet. Ergebnisse klinischer Labortests, die für die Studie relevant sind, werden aus der elektronischen Patientenakte des Teilnehmers erfasst. Für Patienten, die sich einer zervikalen Kolposkopie oder Anoskopie mit Biopsie für die klinische Versorgung unterziehen, werden restliche Biopsieproben von UMC Pathology für HPV-DNA-Genotyptests erhalten.

Die immunologische Reaktion der Studienteilnehmer wird mit zuvor veröffentlichten historischen (HIV-negativen Erwachsenen) Kontrollen verglichen. Darüber hinaus werden die klinischen Ergebnisse von prävalenten und inzidenten HPV-Genotyp-spezifischen Infektionen und anogenitaler Dysplasie bewertet, wobei die Teilnehmer, die Antikörper mit hohem Titer serokonvertieren/erzeugen, mit denen verglichen werden, die keine Antikörper mit niedrigem Titer serokonvertieren/erzeugen, und die eingeschlossenen Hochrisiko-HPV-Genotypen verglichen werden im Impfstoff gegen Hochrisiko-HPV-Genotypen, die nicht im Impfstoff enthalten sind.

GEPLANTE ANALYSE

Das primäre Ergebnis der Studie ist die Serokonversion zu den 9 HPV-Genotypen im Gardasil-9-Impfstoff. Dieses Ergebnis wird als binäre Variable (seropositiv/seronegativ) und als kontinuierlicher Zahlenwert (Antikörpertiter) ausgewertet. Sekundäre Ergebnisse der Studie werden die Auswirkungen der Impfung auf HPV-Infektionen und -Erkrankungen bewerten. Zu den interessierenden Variablen gehören eine vorherrschende HPV-Infektion, eine inzidente HPV-Infektion, eine vorherrschende HPV-assoziierte Dysplasie und eine inzidente Dysplasie. Klinische Ergebnisvariablen werden ebenfalls aus den Daten interpoliert, einschließlich der Beseitigung und/oder Persistenz der HPV-Infektion und der Beseitigung, Persistenz oder Progression der HPV-assoziierten Erkrankung. Alle Krankheiten werden auf einer Basis pro Ort (Schleimhautgewebe) bewertet, und die Definitionen für HPV-bezogene Variablen hängen von der Genotyp-Spezifität ab. Alle Variablen werden zu jedem 6-Monats-Zeitpunkt erfasst. Zeitpunkt bis zum Ereignis (z. virale Clearance, Fortschreiten der Läsion) werden ebenfalls aus den prospektiven Daten extrahiert, um die klinischen Auswirkungen der Impfung zu bewerten. Die Daten werden nach demografischen und sozialgeschichtlichen Variablen stratifiziert, um Prädiktoren für Serokonversion und klinische Ergebnisse zu identifizieren und Störfaktoren zu kontrollieren.

Statistische Methoden: Kategoriale Kovariaten werden durch die Angabe von Zahlen und Prozentsätzen beschrieben, während kontinuierliche Kovariaten unter Verwendung von Mittelwerten und Standardabweichungen berichtet werden. Kategoriale Kovariatenverteilungen werden zwischen seropositiven/negativen Gruppen unter Verwendung eines exakten Fisher-Tests verglichen, und kontinuierliche Kovariaten werden unter Verwendung von Wilcoxon-Rangsummentests verglichen. Um die primäre Hypothese zu testen – dass sich die Seropositivitätsraten nicht von den veröffentlichten Raten von 95 % in HIV-negativen Populationen unterscheiden – wird ein einseitiger Proportionstest mit einer Stichprobe verwendet.

Um zu bestimmen, welche demografischen Faktoren Variablen in dieser Population nach potenzieller Confounder-Anpassung beeinflussen, werden mehrere Regressionsanalysen verwendet. Für binäre Variablen wird die logistische Regression verwendet, während für kontinuierliche Variablen die typische lineare Regression verwendet wird. Für Zeit-bis-Ereignis-Variablen wird die Cox-Regression verwendet, und für Variablen, die Proportionen sind, wird die Beta-Regression verwendet. Bei Verwendung wiederholter Messungen wird die Unabhängigkeit aufrechterhalten, indem die Probanden-ID als zufälliger oder fester Effekt kontrolliert wird. Gegebenenfalls werden Bayes'sche Methoden verwendet.

Power/Stichprobengröße: Unter der Annahme einer Serokonversionsrate von 95 % bei HIV-negativen Patienten würden 150 eingeschlossene Patienten eine Power von etwa 99 % ergeben, um eine Serokonversionsrate von 80 % zu erkennen. Das Design hat auch eine Leistung von 80 %, wenn die tatsächliche Serokonversionsrate bei Gardasil-Patienten 89 % beträgt. Das Design wird nicht gut genug sein, um Abnahmen von <6 % der Serokonversionsraten aus der veröffentlichten Literatur zu erkennen.