Immunogenisitet av Gardasil-9 HPV-vaksine hos mennesker som lever med HIV (AGO-Gard)

BAKGRUNN OG BETYDNING

HPV er det etiologiske middelet for de fleste om ikke alle livmorhalskreft og analkreft og for over 50 % av plateepitelkarsinomer i hode og nakke. HPV-infeksjon, pre-kreft- og kreftlesjoner er mer utbredt hos personer som lever med HIV (PLWHIV), inkludert de med HIV-infeksjon som er godt kontrollert med antiretroviral terapi. HPV-vaksiner er utviklet basert på ekspresjon av hovedkapsidproteinet L1 for å lage viruslignende partikler og demonstrere imponerende effekt, med typespesifikk beskyttelse mot vedvarende infeksjon og forekomst av pre-kreft (cervikal/anal intraepitelial neoplasi, CIN/AIN) i HIV uinfiserte populasjoner. Disse vaksinene inkluderer quadrivalent Gardasil (4vHPV) og den nyere ikke-verdige Gardasil (Gardasil-9).

4vHPV har blitt brukt til å immunisere PLWHIV. Generelt ble utmerkede serokonversjonsrater (over 90 %) sett med litt lavere forekomster sett for HPV-18, og hos de med lavt CD4-celletall, lavt CD4-celletall nadir eller ukontrollert HIV-replikasjon. Serokonversjonsratene ser ut til å være litt lavere enn det man ser i HIV-negative populasjoner (>95 %). I tillegg ble titere for HPV-6 og 18 notert å være lavere sammenlignet med HIV-negative historiske kontroller hos barn i alderen 7-12. Dette stemmer overens med observasjoner om at vaksinasjon av PLWHIV for influensa, hepatitt A eller hepatitt B har resultert i lavere serokonversjonsrater enn ønskelig (50-70 %) med høyere rater hos de på cART og med høyere CD4-celletall. Til dags dato har bare én studie beskrevet immunogenisiteten til Gardasil-9 hos voksen PLWHIV. Etterforskere har rapportert serokonversjon til alle 9 HPV-typer i alle 100 immunintakte/viralt undertrykte PLWHIV som mottok Gardasil-9, og høyere antistoff-GMT hos de med allerede eksisterende seroreaktivitet. Denne kohortstudien utført i Belgia inkluderte hovedsakelig kaukasiske (68 %) menn (85 %) med en gjennomsnittsalder på 38 år ved innmelding. Det er en mangel på litteratur som utforsker immunogenisiteten til Gardasil-9 i forskjellige demografiske populasjoner av voksne som lever med HIV.

Effektstudier med bruk av 4vHPV hos HIV-positive voksne har i beste fall gitt blandede resultater. En studie med HIV-positive menn og kvinner som hadde betydelig HPV-eksponering tidligere, viste ingen effekt av HPV-vaksinasjon for å forhindre fremtidig utvikling av AIN2/3. Dette kan ha sammenheng med inkludering av menn og kvinner med AIN2/3 ved baseline (henholdsvis 30 % og 50 %) og den eldre alderen (gjennomsnittlig 47) i denne kohorten. I en annen studie av kvinner i alderen 9-65 (gjennomsnittlig, 39) med 2 års oppfølging, viste 4vHPV beskjeden effekt med rater på 1,0/100 pasientår for et sammensatt endepunkt for utvikling av vorter eller vedvarende infeksjon med vaksinetypene . Dette sammenlignes med rater på 0,1/100 pasientår for HIV-uinfiserte kvinner og 1,5 for HIV-negative uvaksinerte kvinner. Årsaken til denne beskjedne effekten er ikke klar, men kan være på grunn av mangler i cellulær immunitet og/eller alderen til kohortene. I tillegg har mange av disse HIV-infiserte individene tidligere vært eksponert for noen av vaksinetypene og de har ofte samtidige infeksjoner med andre onkogene HPV-typer. Disse overdrevne HPV-eksponeringene kan fremme CIN/AIN og forvirre effektendepunkter. Viktigere er at HIV-positive kvinner med CIN3+ har en nesten 4 ganger høyere forekomst av ikke-tradisjonelle onkogene HPV-typer sammenlignet med HIV-negative kvinner med CIN3+. Dette funnet tyder på at den beskjedne effekten av 4vHPV hos HIV-positive kvinner kan forbedres vesentlig ved bruk av Gardasil-9. Til dags dato har ingen studier rapportert effekt av Gardasil-9 for forebygging av HPV-infeksjoner, CIN eller AIN hos voksne PLWHIV.

Det er helt klart et udekket behov for å evaluere immunogenisiteten og immunbeskyttelsen generert av Gardasil-9-vaksinasjon i forskjellige populasjoner av PLWHIV, som fortsatt har økt risiko for HPV-infeksjon og relatert patologi til tross for adekvat behandling av HIV. Vi antar at personer med godt kontrollert HIV vil serokonvertere etter Gardasil-9-vaksinasjon og vil utvikle antistoffer med høy titer mot alle 9 HPV-typer. I tillegg postulerer vi at det godt kontrollerte HIV-positive individet også vil vise kortsiktig effekt med færre tilfeller av HPV-infeksjoner og redusert forekomst av CIN/AIN tilskrevet HPV-typer i vaksinen. Denne effekten vil først og fremst sees hos de som er seronegative og HPV DNA-negative for en gitt type ved baseline. Det er spådd at de som er seropositive, men HPV-DNA-negative for en gitt vaksinetype, vil vise høyere responstitre etter vaksinasjon. Effektiviteten i denne undergruppen (seropositiv, DNA-negativ) så vel som de andre undergruppene er ikke studert i detalj. Målet med disse foreslåtte studiene er å vise immunogenisitet og kortsiktig effekt av Gardasil-9 i en godt kontrollert HIV-positiv populasjon.

STUDIEDESIGN OG PROSEDYRER

Denne studien er en enkeltsenter, prospektiv intervensjonsstudie som evaluerer immunogenisiteten til Gardasil-9 hos voksne menn og kvinner som lever med tilstrekkelig behandlet HIV-infeksjon. Studien vil inkludere både menn og kvinner og vil gjenspeile kjønn, rase, etnisitet, seksuell legning og sosioøkonomisk status til pasientpopulasjonen som søker behandling ved University Medical Center.

Etter at informert samtykke er sikret, vil alle påmeldte deltakere motta 3-dose Gardasil-9-vaksine per produktetikett etter 0, 1 og 6 måneder. Personer vil bli observert i minst 30 minutter etter at vaksinasjonen er gitt. Deltakere som samtykker til studien vil fullføre en sosiodemografisk undersøkelse ved påmeldingsbesøket. Ved 0, 7, 12 og 18-måneders besøk vil deltakerne fullføre en sosialhistorisk undersøkelse og helvenøst ​​blod, spytt og anale vattpinner vil bli samlet inn. En cervikal/vaginal vattpinne vil også bli samlet inn fra kvinnelige deltakere. Fullblod vil bli behandlet for å oppnå serum, som vil bli alikvotert og lagret ved -80C. Serumprøver vil bli testet for HPV-antistoffer ved den konkurrerende Luminex-immunoanalysen (cLIA, Merck) for å bestemme serokonversjonsrater og antistofftitere. Genomiske DNA-isolater fra spytt og vattpinner vil bli testet for HPV-genotypespesifikk infeksjon ved høykapasitetssekvensering (HPV MY-Seq). Resultater av kliniske laboratorietester som er relevante for studien vil bli fanget opp fra deltakerens elektroniske journal. For pasienter som gjennomgår cervikal kolposkopi eller anoskopi med biopsi for klinisk behandling, vil gjenværende biopsiprøver innhentes fra UMC Pathology for HPV DNA-genotypetesting.

Den immunologiske responsen til studiedeltakerne vil bli sammenlignet med tidligere publiserte historiske (hiv-negative voksne) kontroller. I tillegg vil kliniske utfall av utbredt og tilfeldig HPV-genotypespesifikk infeksjon og anogenital dysplasi bli evaluert, og sammenligne de deltakerne som serokonverterer/genererer antistoffer med høy titer med de som ikke serokonverterer/genererer lavtiterantistoffer, og sammenligner inkluderte høyrisiko HPV-genotyper. i vaksinen til høyrisiko HPV-genotyper som ikke er inkludert i vaksinen.

PLANLAGT ANALYSE

Det primære resultatet av studien er serokonversjon til de 9 HPV-genotypene i Gardasil-9-vaksinen. Dette utfallet vil bli analysert som en binær variabel (seropositiv/seronegativ) og som en kontinuerlig numerisk verdi (antistofftitere). Sekundære resultater av studien vil evaluere effekten av vaksinasjon på HPV-infeksjon og sykdom. Variabler av interesse inkluderer utbredt HPV-infeksjon, tilfeldig HPV-infeksjon, utbredt HPV-assosiert dysplasi og tilfeldig dysplasi. Kliniske utfallsvariabler vil også bli interpolert fra dataene, inkludert clearance og/eller persistens av HPV-infeksjon og clearance, persistens eller progresjon av HPV-assosiert sykdom. All sykdom vil bli evaluert på per-sted (slimhinnevev) basis og definisjoner for HPV-relaterte variabler vil avhenge av genotype-spesifisitet. Alle variabler vil bli samlet inn på hvert 6-måneders tidspunkt. Tid til hendelse (f.eks. viral clearance, progresjon av lesjon) vil også bli ekstrahert fra de potensielle dataene for å evaluere kliniske effekter av vaksinasjon. Data vil bli stratifisert etter demografiske og sosiale historievariabler for å identifisere prediktorer for serokonversjon og kliniske utfall og kontroll for forstyrrende faktorer.

Statistiske metoder: Kategoriske kovariater vil bli beskrevet ved å rapportere tellinger og prosenter, mens kontinuerlige kovariater vil bli rapportert ved bruk av gjennomsnitt og standardavvik. Kategoriske kovariatfordelinger vil bli sammenlignet mellom seropositive/negative grupper ved hjelp av en Fisher eksakt test, og kontinuerlige kovariater vil bli sammenlignet ved bruk av Wilcoxon rangsumtester. For å teste den primære hypotesen – at seropositivitetsrater ikke skiller seg fra publiserte rater på 95 % i HIV-negative populasjoner – vil en ensidig en-prøve test av proporsjoner bli brukt.

For å bestemme hvilke demografiske faktorer som påvirker variabler i denne populasjonen etter potensiell konfounderjustering, vil flere regresjonsanalyser bli brukt. For binære variabler vil logistisk regresjon brukes, mens for kontinuerlige variabler brukes typisk lineær regresjon. For tid til hendelsesvariabler vil Cox-regresjon brukes, og for variabler som er proporsjoner vil Beta-regresjon brukes. Ved bruk av gjentatte målinger vil uavhengighet opprettholdes ved å kontrollere for emne-ID som en tilfeldig eller fast effekt. Om nødvendig vil Bayesianske metoder brukes.

Effekt/prøvestørrelse: Forutsatt en serokonversjonsrate på 95 % hos HIV-negative pasienter, ville 150 registrerte pasienter gi kraft på omtrent 99 % for å oppdage en serokonversjonsrate på 80 %. Designet har også en kraft på 80 % hvis den sanne serokonversjonsraten hos Gardasil-pasienter er 89 %. Designet vil ikke være godt drevet til å oppdage reduksjoner <6 % i serokonversjonsrater fra publisert litteratur.