Immunogenicità del vaccino HPV Gardasil-9 nelle persone affette da HIV (AGO-Gard)

CONTESTO E SIGNIFICATO

L'HPV è l'agente eziologico della maggior parte, se non di tutti, i tumori della cervice e dell'ano e di oltre il 50% dei carcinomi a cellule squamose della testa e del collo. L'infezione da HPV, le lesioni precancerose e cancerose sono più diffuse nelle persone che vivono con l'HIV (PLWHIV), comprese quelle con infezione da HIV ben controllata con la terapia antiretrovirale. I vaccini contro l'HPV sono stati sviluppati sulla base dell'espressione della proteina maggiore del capside L1 per creare particelle simili a virus e dimostrare un'impressionante efficacia, con una protezione specifica per tipo contro l'infezione persistente e il pre-cancro incidente (neoplasia intraepiteliale cervicale/anale, CIN/AIN) in Popolazioni non infette da HIV. Questi vaccini includono il Gardasil quadrivalente (4vHPV) e il più recente Gardasil nonavalente (Gardasil-9).

Il 4vHPV è stato utilizzato per immunizzare PLWHIV. In generale, sono stati osservati tassi di sieroconversione eccellenti (oltre il 90%) con tassi leggermente inferiori osservati per HPV-18 e in quelli con bassa conta di cellule CD4, bassa conta di cellule CD4 nadir o replicazione incontrollata dell'HIV. I tassi di sieroconversione sembrano essere leggermente inferiori a quelli osservati nelle popolazioni HIV-negative (>95%). Inoltre, i titoli per HPV-6 e 18 sono risultati inferiori rispetto ai controlli storici HIV-negativi nei bambini di età compresa tra 7 e 12 anni. Ciò è coerente con le osservazioni secondo cui la vaccinazione di PLWHIV per l'influenza, l'epatite A o l'epatite B ha portato a tassi di sieroconversione inferiori a quelli desiderabili (50-70%) con tassi più elevati in quelli su cART e con conta di cellule CD4 più elevata. Ad oggi, solo uno studio ha descritto l'immunogenicità del Gardasil-9 nel PLWHIV adulto. I ricercatori hanno segnalato la sieroconversione a tutti i 9 tipi di HPV in tutti i 100 PLWHIV immuni intatti/soppressi viralmente che hanno ricevuto Gardasil-9 e GMT anticorpali più elevati in quelli con sieroreattività preesistente. Questo studio di coorte condotto in Belgio comprendeva prevalentemente maschi caucasici (68%) (85%) con un'età media di 38 anni al momento dell'arruolamento. C'è una scarsità di letteratura che esplora l'immunogenicità del Gardasil-9 in diverse popolazioni demografiche di adulti che vivono con l'HIV.

Gli studi di efficacia che utilizzano 4vHPV negli adulti sieropositivi hanno fornito risultati contrastanti nella migliore delle ipotesi. Uno studio su uomini e donne sieropositivi che avevano avuto una significativa precedente esposizione all'HPV non ha mostrato alcuna efficacia della vaccinazione contro l'HPV nel prevenire il futuro sviluppo di AIN2/3. Ciò può essere correlato all'inclusione di uomini e donne con AIN2/3 al basale (rispettivamente 30% e 50%) e all'età avanzata (media, 47 anni) di questa coorte. In un altro studio su donne di età compresa tra 9 e 65 anni (media 39) con 2 anni di follow-up, 4vHPV ha mostrato un'efficacia modesta con tassi di 1,0/100 anni-paziente per un endpoint composito di sviluppo di verruche o infezione persistente con i tipi di vaccino . Ciò si confronta con tassi di 0,1/100 anni-paziente per le donne non infette da HIV e 1,5 per le donne non vaccinate con HIV negativo. La ragione di questa modesta efficacia non è chiara, ma potrebbe essere dovuta a carenze nell'immunità cellulare e/o all'età delle coorti. Inoltre, molti di questi individui con infezione da HIV sono stati precedentemente esposti ad alcuni dei tipi di vaccino e spesso hanno infezioni concomitanti con altri tipi di HPV oncogeni. Queste esposizioni eccessive all'HPV possono promuovere CIN/AIN e confondere gli endpoint di efficacia. È importante sottolineare che le donne sieropositive con CIN3+ hanno una prevalenza quasi 4 volte superiore di tipi di HPV oncogeni non tradizionali rispetto alle donne HIV negative con CIN3+. Questa scoperta suggerisce che la modesta efficacia del 4vHPV nelle donne sieropositive può essere sostanzialmente migliorata dall'uso di Gardasil-9. Ad oggi, nessuno studio ha riportato l'efficacia di Gardasil-9 per la prevenzione delle infezioni da HPV, CIN o AIN negli adulti PLWHIV.

Esiste chiaramente un'esigenza insoddisfatta di valutare l'immunogenicità e la protezione immunitaria generate dalla vaccinazione Gardasil-9 in diverse popolazioni di PLWHIV, che rimangono ad aumentato rischio di infezione da HPV e patologia correlata nonostante un'adeguata gestione del loro HIV. Ipotizziamo che le persone con HIV ben controllato sieroconvertiranno dopo la vaccinazione con Gardasil-9 e svilupperanno anticorpi ad alto titolo contro tutti e 9 i tipi di HPV. Inoltre, postuliamo che l'individuo sieropositivo ben controllato mostrerà anche un'efficacia a breve termine con un minor numero di infezioni da HPV incidenti e una ridotta incidenza di CIN/AIN attribuiti ai tipi di HPV nel vaccino. Questa efficacia sarà osservata principalmente in coloro che sono sieronegativi e negativi al DNA dell'HPV per un dato tipo al basale. Si prevede che coloro che sono sieropositivi ma negativi al DNA dell'HPV per un dato tipo di vaccino dimostreranno titoli di risposta più elevati dopo la vaccinazione. L'efficacia in questo sottogruppo (sieropositivo, DNA negativo) così come negli altri sottogruppi non è stata studiata in dettaglio. L'obiettivo di questi studi proposti è mostrare l'immunogenicità e l'efficacia a breve termine del Gardasil-9 in una popolazione sieropositiva ben controllata.

PROGETTAZIONE E PROCEDURE DI STUDIO

Questo studio è uno studio di intervento prospettico a centro singolo che valuta l'immunogenicità di Gardasil-9 in uomini e donne adulti che vivono con un'infezione da HIV adeguatamente gestita. Lo studio includerà uomini e donne e rifletterà il genere, la razza, l'etnia, l'orientamento sessuale e lo stato socioeconomico della popolazione di pazienti in cerca di cure presso il Centro medico universitario.

Dopo aver ottenuto il consenso informato, tutti i partecipanti iscritti riceveranno il vaccino Gardasil-9 a 3 dosi per etichetta del prodotto a 0, 1 e 6 mesi. I soggetti saranno osservati per almeno 30 minuti dopo la vaccinazione. I partecipanti che acconsentono allo studio completeranno un sondaggio sociodemografico alla visita di iscrizione. Alle visite di 0, 7, 12 e 18 mesi, i partecipanti completeranno un sondaggio sulla storia sociale e verranno raccolti sangue venoso intero, saliva e tamponi anali. Verrà prelevato anche un tampone cervicale/vaginale dalle partecipanti di sesso femminile. Il sangue intero sarà processato per ottenere il siero, che sarà aliquotato e conservato a -80C. I campioni di siero saranno testati per gli anticorpi HPV mediante il saggio immunologico competitivo Luminex (cLIA, Merck) per determinare i tassi di sieroconversione e i titoli anticorpali. Gli isolati di DNA genomico dalla saliva e dai tamponi saranno testati per l'infezione specifica del genotipo HPV mediante sequenziamento ad alto rendimento (HPV MY-Seq). I risultati dei test di laboratorio clinici pertinenti allo studio verranno acquisiti dalla cartella clinica elettronica del partecipante. Per i pazienti sottoposti a colposcopia cervicale o anoscopia con biopsia per cure cliniche, i campioni di biopsia residua saranno ottenuti da UMC Pathology per il test del genotipo del DNA dell'HPV.

La risposta immunologica dei partecipanti allo studio sarà confrontata con i controlli storici precedentemente pubblicati (adulti HIV negativi). Inoltre, saranno valutati gli esiti clinici dell'infezione genotipo-specifica dell'HPV prevalente e incidente e della displasia anogenitale, confrontando i partecipanti che sieroconvertono/generano anticorpi ad alto titolo con quelli che non sieroconvertono/generano anticorpi a basso titolo e confrontando i genotipi HPV ad alto rischio inclusi nel vaccino ai genotipi di HPV ad alto rischio che non sono inclusi nel vaccino.

ANALISI PIANIFICATA

L'esito primario dello studio è la sieroconversione ai 9 genotipi di HPV nel vaccino Gardasil-9. Questo risultato sarà analizzato come variabile binaria (sieropositivo/sieronegativo) e come valore numerico continuo (titoli anticorpali). Gli esiti secondari dello studio valuteranno l'impatto della vaccinazione sull'infezione e sulla malattia da HPV. Le variabili di interesse includono l'infezione prevalente da HPV, l'infezione da HPV incidente, la displasia associata a HPV prevalente e la displasia incidente. Verranno inoltre interpolate dai dati le variabili dell'esito clinico, tra cui la clearance e/o la persistenza dell'infezione da HPV e la clearance, la persistenza o la progressione della malattia associata all'HPV. Tutte le malattie saranno valutate in base al sito (tessuto mucoso) e le definizioni per le variabili correlate all'HPV dipenderanno dalla specificità del genotipo. Tutte le variabili saranno raccolte in ogni punto temporale di 6 mesi. Tempo all'evento (ad es. clearance virale, progressione della lesione) saranno anche estratti dai dati prospettici per valutare gli impatti clinici della vaccinazione. I dati saranno stratificati per variabili demografiche e di storia sociale per identificare predittori di sieroconversione e risultati clinici e controllo per fattori confondenti.

Metodi statistici: le covariate categoriali saranno descritte riportando conteggi e percentuali, mentre le covariate continue saranno riportate utilizzando medie e deviazioni standard. Le distribuzioni categoriche delle covariate saranno confrontate tra i gruppi sieropositivi/negativi usando un test esatto di Fisher, e le covariate continue saranno confrontate usando i test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Per testare l'ipotesi primaria - che i tassi di sieropositività non differiscono dai tassi pubblicati del 95% nelle popolazioni HIV-negative - verrà utilizzato un test delle proporzioni unilaterale su un campione.

Al fine di determinare quali fattori demografici influenzano le variabili in questa popolazione dopo il potenziale aggiustamento del confondente, verranno utilizzate diverse analisi di regressione. Per le variabili binarie si utilizzerà la regressione logistica, mentre per le variabili continue si utilizzerà la tipica regressione lineare. Per le variabili tempo all'evento, verrà utilizzata la regressione di Cox e per le variabili che sono proporzioni, verrà utilizzata la regressione Beta. Quando si utilizzano misurazioni ripetute, l'indipendenza verrà mantenuta controllando l'ID del soggetto come effetto casuale o fisso. Se necessario, verranno utilizzati metodi bayesiani.

Potenza/dimensione del campione: supponendo un tasso di sieroconversione del 95% nei pazienti HIV-negativi, 150 pazienti arruolati darebbero una potenza di circa il 99% per rilevare un tasso di sieroconversione dell'80%. Il disegno ha anche una potenza dell'80% se il vero tasso di sieroconversione nei pazienti con Gardasil è dell'89%. Il disegno non sarà ben dimensionato per rilevare diminuzioni <6% nei tassi di sieroconversione dalla letteratura pubblicata.