Immunogeniciteit van Gardasil-9 HPV-vaccin bij mensen met hiv (AGO-Gard)

ACHTERGROND EN BETEKENIS

HPV is de etiologische agens voor de meeste, zo niet alle, baarmoederhals- en anuskanker en voor meer dan 50% van de plaveiselcelcarcinomen in het hoofd en de hals. HPV-infectie, voorstadia van kanker en kankerachtige laesies komen vaker voor bij mensen met hiv (PLWHIV), inclusief mensen met een hiv-infectie die goed onder controle is met antiretrovirale therapie. HPV-vaccins zijn ontwikkeld op basis van de expressie van het L1-hoofdcapside-eiwit om virusachtige deeltjes te maken en een indrukwekkende werkzaamheid aan te tonen, met typespecifieke bescherming tegen aanhoudende infectie en incidenten vóór kanker (cervicale/anale intra-epitheliale neoplasie, CIN/AIN) bij HIV-niet-geïnfecteerde bevolkingsgroepen. Deze vaccins omvatten quadrivalente Gardasil (4vHPV) en de meer recente niet-avalente Gardasil (Gardasil-9).

De 4vHPV is gebruikt om PLWHIV te immuniseren. Over het algemeen werden uitstekende seroconversiepercentages (meer dan 90%) gezien met iets lagere percentages voor HPV-18, en bij patiënten met een laag aantal CD4-cellen, een laag dieptepunt in het aantal CD4-cellen of ongecontroleerde HIV-replicatie. De seroconversiepercentages lijken iets lager te zijn dan die bij hiv-negatieve populaties (>95%). Bovendien bleken de titers voor HPV-6 en 18 lager te zijn in vergelijking met HIV-negatieve historische controles bij kinderen van 7-12 jaar. Dit komt overeen met waarnemingen dat vaccinatie van PLWHIV voor influenza, hepatitis A of hepatitis B heeft geleid tot lagere seroconversiepercentages dan gewenst (50-70%) met hogere percentages bij degenen die cART gebruiken en met een hoger aantal CD4-cellen. Tot op heden heeft slechts één studie de immunogeniciteit van Gardasil-9 bij volwassen PLWHIV beschreven. Onderzoekers hebben seroconversie naar alle 9 HPV-typen gemeld bij alle 100 immuun-intacte/viraal onderdrukte PLWHIV die Gardasil-9 kregen, en hogere antilichaam-GMT's bij degenen met reeds bestaande seroreactiviteit. Deze cohortstudie uitgevoerd in België omvatte overwegend blanke (68%) mannen (85%) met een gemiddelde leeftijd van 38 jaar bij inschrijving. Er is een gebrek aan literatuur waarin de immunogeniciteit van Gardasil-9 wordt onderzocht bij diverse demografische populaties van volwassenen met hiv.

Werkzaamheidsstudies met 4vHPV bij hiv-positieve volwassenen hebben op zijn best gemengde resultaten opgeleverd. Een studie bij HIV-positieve mannen en vrouwen die eerder een significante HPV-blootstelling hadden, toonde geen werkzaamheid van HPV-vaccinatie bij het voorkomen van toekomstige AIN2/3-ontwikkeling. Dit kan verband houden met de opname van mannen en vrouwen met AIN2/3 bij aanvang (respectievelijk 30% en 50%) en de oudere leeftijd (gemiddeld 47) van dit cohort. In een ander onderzoek onder vrouwen van 9-65 jaar (gemiddeld 39) met een follow-up van 2 jaar, toonde 4vHPV een bescheiden werkzaamheid met percentages van 1,0/100 patiëntjaren voor een samengesteld eindpunt van de ontwikkeling van wratten of aanhoudende infectie met de vaccintypes . Dit in vergelijking met percentages van 0,1/100 patiëntjaren voor hiv-niet-geïnfecteerde vrouwen en 1,5 voor hiv-negatieve niet-gevaccineerde vrouwen. De reden voor deze bescheiden werkzaamheid is niet duidelijk, maar kan te wijten zijn aan tekortkomingen in cellulaire immuniteit en/of de leeftijd van de cohorten. Bovendien zijn veel van deze HIV-geïnfecteerde personen eerder blootgesteld aan sommige van de vaccintypes en hebben ze vaak gelijktijdige infecties met andere oncogene HPV-types. Deze overmatige HPV-blootstellingen kunnen CIN/AIN bevorderen en werkzaamheidseindpunten verwarren. Belangrijk is dat HIV-positieve vrouwen met CIN3+ een bijna 4 keer hogere prevalentie van niet-traditionele oncogene HPV-typen hebben in vergelijking met HIV-negatieve vrouwen met CIN3+. Deze bevinding suggereert dat de bescheiden werkzaamheid van 4vHPV bij hiv-positieve vrouwen aanzienlijk kan worden verbeterd door het gebruik van Gardasil-9. Tot op heden hebben geen studies de werkzaamheid van Gardasil-9 gemeld voor de preventie van HPV-infecties, CIN of AIN bij volwassen PLWHIV.

Er is duidelijk een onvervulde behoefte aan evaluatie van de immunogeniciteit en immuunbescherming die wordt gegenereerd door Gardasil-9-vaccinatie in diverse populaties van PLWHIV, die een verhoogd risico op HPV-infectie en gerelateerde pathologie blijven ondanks adequate behandeling van hun HIV. Onze hypothese is dat mensen met goed onder controle gehouden HIV seroconversie zullen ondergaan na vaccinatie met Gardasil-9 en antilichamen met een hoge titer tegen alle 9 HPV-typen zullen ontwikkelen. Bovendien veronderstellen we dat de goed gecontroleerde hiv-positieve persoon ook op korte termijn werkzaam zal zijn met minder incidentele HPV-infecties en een verminderde incidentie van CIN/AIN toegeschreven aan HPV-types in het vaccin. Deze werkzaamheid zal voornamelijk worden gezien bij diegenen die bij baseline seronegatief en HPV-DNA-negatief zijn voor een bepaald type. Er wordt voorspeld dat degenen die seropositief zijn, maar HPV-DNA-negatief voor een bepaald type vaccin, hogere responstiters zullen vertonen na vaccinatie. De werkzaamheid in deze subgroep (seropositief, DNA-negatief) en de andere subgroepen is niet in detail onderzocht. Het doel van deze voorgestelde onderzoeken is om de immunogeniciteit en werkzaamheid op korte termijn van Gardasil-9 aan te tonen in een goed gecontroleerde hiv-positieve populatie.

STUDIEPLAN EN PROCEDURES

Deze studie is een single-center, prospectieve interventiestudie die de immunogeniciteit van Gardasil-9 evalueert bij volwassen mannen en vrouwen die leven met een goed beheerde hiv-infectie. De studie zal zowel mannen als vrouwen omvatten en zal het geslacht, ras, etniciteit, seksuele geaardheid en sociaaleconomische status weerspiegelen van de patiëntenpopulatie die zorg zoekt in het Universitair Medisch Centrum.

Nadat de geïnformeerde toestemming is verkregen, zullen alle ingeschreven deelnemers het Gardasil-9-vaccin met 3 doses per productetiket ontvangen na 0, 1 en 6 maanden. De proefpersonen zullen gedurende ten minste 30 minuten worden geobserveerd nadat de vaccinatie is gegeven. Deelnemers die instemmen met de studie zullen een sociodemografische enquête invullen tijdens het inschrijvingsbezoek. Bij bezoeken van 0, 7, 12 en 18 maanden vullen de deelnemers een sociaal-historisch onderzoek in en worden veneus bloed, speeksel en anale uitstrijkjes verzameld. Bij vrouwelijke deelnemers wordt ook een cervicaal/vaginaal uitstrijkje afgenomen. Volbloed wordt verwerkt om serum te verkrijgen, dat in porties wordt verdeeld en bij -80°C wordt bewaard. Serummonsters zullen worden getest op HPV-antilichamen door de competitieve Luminex-immunoassay (cLIA, Merck) om seroconversiepercentages en antilichaamtiters te bepalen. Genomische DNA-isolaten uit speeksel en uitstrijkjes zullen worden getest op HPV-genotypespecifieke infectie door middel van high-throughput sequencing (HPV MY-Seq). Resultaten van klinische laboratoriumtests die relevant zijn voor het onderzoek, worden vastgelegd in het elektronische medische dossier van de deelnemer. Voor patiënten die cervicale colposcopie of anoscopie met biopsie ondergaan voor klinische zorg, zullen resterende biopsiespecimens worden verkregen van UMC Pathology voor HPV DNA-genotypetesten.

De immunologische respons van studiedeelnemers zal worden vergeleken met eerder gepubliceerde historische (hiv-negatieve volwassen) controles. Bovendien zullen de klinische resultaten van voorkomende en incidentele HPV-genotypespecifieke infectie en anogenitale dysplasie worden geëvalueerd, waarbij de deelnemers die seroconverteren/genereren van antilichamen met een hoge titer worden vergeleken met degenen die geen seroconverteren/generen van antilichamen met een lage titer, en waarbij HPV-genotypes met een hoog risico worden vergeleken. in het vaccin tot hoog-risico HPV-genotypes die niet in het vaccin zijn opgenomen.

GEPLANDE ANALYSE

Het primaire resultaat van de studie is seroconversie naar de 9 HPV-genotypes in het Gardasil-9-vaccin. Dit resultaat zal worden geanalyseerd als een binaire variabele (seropositief/seronegatief) en als een continue numerieke waarde (antilichaamtiters). Secundaire resultaten van de studie zullen de impact van vaccinatie op HPV-infectie en -ziekte evalueren. Variabelen die van belang zijn, zijn onder meer prevalente HPV-infectie, incidentele HPV-infectie, prevalente HPV-geassocieerde dysplasie en incidente dysplasie. Klinische uitkomstvariabelen zullen ook uit de gegevens worden geïnterpoleerd, waaronder klaring en/of persistentie van HPV-infectie en klaring, persistentie of progressie van HPV-geassocieerde ziekte. Alle ziekten zullen per locatie (slijmvliesweefsel) worden beoordeeld en definities voor HPV-gerelateerde variabelen zullen afhangen van genotype-specificiteit. Alle variabelen worden op elk tijdspunt van 6 maanden verzameld. Time-to-event (bijv. virale klaring, progressie van laesie) zullen ook uit de prospectieve gegevens worden gehaald om de klinische effecten van vaccinatie te evalueren. Gegevens zullen worden gestratificeerd op basis van demografische en sociale geschiedenisvariabelen om voorspellers van seroconversie en klinische uitkomsten te identificeren en om verstorende factoren te controleren.

Statistische methoden: categorische covariaten worden beschreven door tellingen en percentages te rapporteren, terwijl continue covariaten worden gerapporteerd met behulp van gemiddelden en standaarddeviaties. Categorische covariabele distributies zullen worden vergeleken tussen seropositieve/negatieve groepen met behulp van een Fisher exact-test, en continue covariaten zullen worden vergeleken met behulp van Wilcoxon rank sum-testen. Om de primaire hypothese te testen - dat seropositiviteitspercentages niet verschillen van gepubliceerde percentages van 95% in hiv-negatieve populaties - zal een eenzijdige eensteekproeftest van proporties worden gebruikt.

Om te bepalen welke demografische factoren de variabelen in deze populatie beïnvloeden na aanpassing van potentiële confounders, zullen verschillende regressieanalyses worden gebruikt. Voor binaire variabelen wordt logistische regressie gebruikt, terwijl voor continue variabelen typische lineaire regressie wordt gebruikt. Voor variabelen van tijd tot gebeurtenis wordt Cox-regressie gebruikt en voor variabelen die verhoudingen zijn, wordt bèta-regressie gebruikt. Bij gebruik van herhaalde metingen blijft de onafhankelijkheid behouden door te controleren op onderwerp-ID als een willekeurig of vast effect. Indien nodig worden Bayesiaanse methoden gebruikt.

Power/steekproefomvang: Uitgaande van een seroconversiepercentage van 95% bij HIV-negatieve patiënten, zouden 150 ingeschreven patiënten een vermogen van ongeveer 99% geven om een ​​seroconversiepercentage van 80% te detecteren. Het ontwerp heeft ook een power van 80% als het werkelijke seroconversiepercentage bij Gardasil-patiënten 89% is. Het ontwerp zal niet goed genoeg zijn om dalingen <6% in seroconversiepercentages uit de gepubliceerde literatuur te detecteren.