Immunogénicité du vaccin Gardasil-9 contre le VPH chez les personnes vivant avec le VIH (AGO-Gard)

CONTEXTE ET SIGNIFICATION

Le VPH est l'agent étiologique de la plupart sinon de tous les cancers du col de l'utérus et de l'anus et de plus de 50 % des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou. L'infection par le VPH, les lésions précancéreuses et cancéreuses sont plus fréquentes chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH), y compris celles dont l'infection par le VIH est bien contrôlée par un traitement antirétroviral. Les vaccins contre le VPH ont été développés sur la base de l'expression de la protéine de capside majeure L1 pour produire des particules de type viral et démontrer une efficacité impressionnante, avec une protection spécifique contre l'infection persistante et le pré-cancer incident (néoplasie intraépithéliale cervicale/anale, CIN/AIN) chez Populations non infectées par le VIH. Ces vaccins comprennent le Gardasil quadrivalent (4vHPV) et le Gardasil nonavalent plus récent (Gardasil-9).

Le 4vHPV a été utilisé pour immuniser les PVVIH. En général, d'excellents taux de séroconversion (plus de 90 %) ont été observés avec des taux légèrement inférieurs observés pour le VPH-18, et chez les personnes ayant un faible nombre de cellules CD4, un faible nombre de cellules CD4 ou une réplication incontrôlée du VIH. Les taux de séroconversion semblent être légèrement inférieurs à ceux observés dans les populations séronégatives (> 95 %). De plus, les titres de HPV-6 et 18 ont été notés comme étant inférieurs à ceux des témoins historiques séronégatifs pour le VIH chez les enfants âgés de 7 à 12 ans. Ceci est cohérent avec les observations selon lesquelles la vaccination des PVVIH contre la grippe, l'hépatite A ou l'hépatite B a entraîné des taux de séroconversion inférieurs aux taux souhaitables (50 à 70 %) avec des taux plus élevés chez ceux sous cART et avec un nombre de cellules CD4 plus élevé. À ce jour, une seule étude a décrit l'immunogénicité du Gardasil-9 chez les PVVIH adultes. Les chercheurs ont signalé une séroconversion aux 9 types de VPH chez les 100 PVVIH immuno-intacts/viralement supprimés qui ont reçu Gardasil-9, et des MGT d'anticorps plus élevés chez ceux qui présentaient une séroréactivité préexistante. Cette étude de cohorte menée en Belgique comprenait majoritairement des hommes de race blanche (68 %) (85 %) avec un âge moyen de 38 ans à l'inclusion. Il y a peu de littérature explorant l'immunogénicité de Gardasil-9 dans diverses populations démographiques d'adultes vivant avec le VIH.

Les études d'efficacité utilisant le 4vHPV chez les adultes séropositifs ont fourni au mieux des résultats mitigés. Une étude menée auprès d'hommes et de femmes séropositifs ayant eu une exposition antérieure importante au VPH n'a montré aucune efficacité de la vaccination contre le VPH pour prévenir le développement futur d'AIN2/3. Cela peut être lié à l'inclusion d'hommes et de femmes avec AIN2/3 au départ (30 % et 50 %, respectivement) et à l'âge plus avancé (moyenne, 47 ans) de cette cohorte. Dans une autre étude portant sur des femmes âgées de 9 à 65 ans (moyenne de 39 ans) avec un suivi de 2 ans, le 4vHPV a montré une efficacité modeste avec des taux de 1,0/100 années-patients pour un critère composite de développement de verrues ou d'infection persistante avec les types de vaccins . Cela se compare aux taux de 0,1/100 patient-années pour les femmes non infectées par le VIH et de 1,5 pour les femmes séronégatives non vaccinées. La raison de cette efficacité modeste n'est pas claire mais peut être due à des déficiences de l'immunité cellulaire et/ou à l'âge des cohortes. De plus, bon nombre de ces personnes infectées par le VIH ont déjà été exposées à certains des types de vaccins et elles ont souvent des infections concomitantes avec d'autres types de VPH oncogènes. Ces expositions excessives au VPH peuvent favoriser les CIN/AIN et confondre les paramètres d'efficacité. Il est important de noter que les femmes séropositives atteintes de CIN3+ ont une prévalence près de 4 fois plus élevée de types de VPH oncogènes non traditionnels par rapport aux femmes séronégatives atteintes de CIN3+. Cette découverte suggère que l'efficacité modeste du 4vHPV chez les femmes séropositives peut être considérablement améliorée par l'utilisation de Gardasil-9. À ce jour, aucune étude n'a rapporté l'efficacité du Gardasil-9 pour la prévention des infections à HPV, CIN ou AIN chez les PVVIH adultes.

Il existe clairement un besoin non satisfait d'évaluer l'immunogénicité et la protection immunitaire générées par la vaccination Gardasil-9 dans diverses populations de PVVIH, qui restent exposées à un risque accru d'infection par le VPH et de pathologies associées malgré une prise en charge adéquate de leur VIH. Nous émettons l'hypothèse que les personnes dont le VIH est bien contrôlé se séroconvertiront après la vaccination au Gardasil-9 et développeront des anticorps à titre élevé contre les 9 types de VPH. De plus, nous postulons que l'individu séropositif bien contrôlé montrera également une efficacité à court terme avec moins d'infections à HPV incidentes et une incidence réduite de CIN/AIN attribuée aux types de HPV dans le vaccin. Cette efficacité sera principalement observée chez les personnes séronégatives et négatives à l'ADN du VPH pour un type donné au départ. Il est prévu que ceux qui sont séropositifs mais négatifs à l'ADN du VPH pour un type de vaccin donné présenteront des titres de réponse plus élevés après la vaccination. L'efficacité dans ce sous-ensemble (séropositif, ADN négatif) ainsi que dans les autres sous-ensembles n'a pas été étudiée en détail. L'objectif de ces études proposées est de montrer l'immunogénicité et l'efficacité à court terme de Gardasil-9 dans une population séropositive bien contrôlée.

CONCEPTION ET PROCÉDURES DE L'ÉTUDE

Cette étude est un essai d'intervention prospectif monocentrique évaluant l'immunogénicité de Gardasil-9 chez des hommes et des femmes adultes vivant avec une infection à VIH correctement gérée. L'étude inclura à la fois des hommes et des femmes et reflétera le sexe, la race, l'origine ethnique, l'orientation sexuelle et le statut socio-économique de la population de patients cherchant des soins au centre médical universitaire.

Une fois le consentement éclairé obtenu, tous les participants inscrits recevront le vaccin Gardasil-9 à 3 doses par étiquette de produit à 0, 1 et 6 mois. Les sujets seront observés pendant au moins 30 minutes après l'administration de la vaccination. Les participants consentant à l'étude rempliront une enquête sociodémographique lors de la visite d'inscription. Aux visites de 0, 7, 12 et 18 mois, les participants rempliront une enquête sur les antécédents sociaux et du sang veineux total, de la salive et des écouvillons anaux seront prélevés. Un écouvillon cervical/vaginal sera également prélevé sur les participantes. Le sang total sera traité pour obtenir du sérum, qui sera aliquoté et stocké à -80°C. Les échantillons de sérum seront testés pour les anticorps anti-VPH par le dosage immunologique compétitif Luminex (cLIA, Merck) afin de déterminer les taux de séroconversion et les titres d'anticorps. Les isolats d'ADN génomique de la salive et des écouvillons seront testés pour l'infection spécifique au génotype du VPH par séquençage à haut débit (HPV MY-Seq). Les résultats des tests de laboratoire clinique pertinents pour l'étude seront saisis à partir du dossier médical électronique du participant. Pour les patients qui subissent une colposcopie cervicale ou une anuscopie avec biopsie pour les soins cliniques, des échantillons de biopsie résiduelle seront obtenus auprès de UMC Pathology pour le test de génotype de l'ADN du VPH.

La réponse immunologique des participants à l'étude sera comparée à des témoins historiques (adultes séronégatifs pour le VIH) précédemment publiés. De plus, les résultats cliniques des infections prévalentes et incidentes spécifiques au génotype du VPH et de la dysplasie anogénitale seront évalués, en comparant les participants qui séroconvertissent/génèrent des anticorps à titre élevé à ceux qui ne séroconvertissent/génèrent pas des anticorps à faible titre, et en comparant les génotypes de VPH à haut risque inclus dans le vaccin aux génotypes de VPH à haut risque qui ne sont pas inclus dans le vaccin.

ANALYSE PLANIFIÉE

Le principal résultat de l'étude est la séroconversion aux 9 génotypes de VPH du vaccin Gardasil-9. Ce résultat sera analysé comme une variable binaire (séropositif/séronégatif) et comme une valeur numérique continue (titres d'anticorps). Les résultats secondaires de l'étude évalueront l'impact de la vaccination sur l'infection et la maladie au VPH. Les variables d'intérêt comprennent l'infection à VPH prévalente, l'infection à VPH incidente, la dysplasie associée au VPH prévalente et la dysplasie incidente. Les variables des résultats cliniques seront également interpolées à partir des données, y compris la clairance et/ou la persistance de l'infection par le VPH et la clairance, la persistance ou la progression de la maladie associée au VPH. Toutes les maladies seront évaluées sur une base par site (tissu muqueux) et les définitions des variables liées au VPH dépendront de la spécificité du génotype. Toutes les variables seront collectées à chaque période de 6 mois. Délai avant l'événement (par ex. clairance virale, progression de la lésion) seront également extraites des données prospectives pour évaluer les impacts cliniques de la vaccination. Les données seront stratifiées en fonction des variables démographiques et des antécédents sociaux afin d'identifier les prédicteurs de la séroconversion et des résultats cliniques et de contrôler les facteurs de confusion.

Méthodes statistiques : les covariables catégorielles seront décrites en indiquant des nombres et des pourcentages, tandis que les covariables continues seront rapportées à l'aide de moyennes et d'écarts-types. Les distributions de covariables catégorielles seront comparées entre les groupes séropositifs/négatifs à l'aide d'un test exact de Fisher, et les covariables continues seront comparées à l'aide des tests de somme des rangs de Wilcoxon. Pour tester l'hypothèse principale - que les taux de séropositivité ne diffèrent pas des taux publiés de 95 % dans les populations séronégatives - un test unilatéral des proportions sur un échantillon sera utilisé.

Afin de déterminer quels facteurs démographiques influencent les variables de cette population après ajustement des facteurs de confusion potentiels, plusieurs analyses de régression seront utilisées. Pour les variables binaires, la régression logistique sera utilisée, tandis que pour les variables continues, la régression linéaire typique est utilisée. Pour les variables de temps jusqu'à l'événement, la régression de Cox sera utilisée, et pour les variables qui sont des proportions, la régression bêta sera utilisée. Lors de l'utilisation de mesures répétées, l'indépendance sera maintenue en contrôlant l'ID du sujet comme un effet aléatoire ou fixe. Si nécessaire, des méthodes bayésiennes seront utilisées.

Puissance/taille de l'échantillon : en supposant un taux de séroconversion de 95 % chez les patients séronégatifs, 150 patients inscrits donneraient une puissance d'environ 99 % pour détecter un taux de séroconversion de 80 %. La conception a également une puissance de 80 % si le véritable taux de séroconversion chez les patients Gardasil est de 89 %. La conception ne sera pas suffisamment puissante pour détecter des diminutions <6 % des taux de séroconversion à partir de la littérature publiée.