Gardasil-9 HPV-rokotteen immunogeenisyys HIV-tartunnan saaneilla ihmisillä (AGO-Gard)

TAUSTA JA MERKITYS

HPV on useimpien ellei kaikkien kohdunkaulan ja peräaukon syöpien ja yli 50 %:n pään ja kaulan okasolusyöpien aiheuttaja. HPV-infektio, syövän esiasteet ja syöpävauriot ovat yleisempiä ihmisillä, joilla on HIV (PLWHIV), mukaan lukien ne, joilla on HIV-infektio, joka on hyvin hallinnassa antiretroviraalisella hoidolla. HPV-rokotteet on kehitetty L1:n pääkapsidiproteiinin ilmentymisen perusteella viruksen kaltaisten hiukkasten muodostamiseksi ja vaikuttavan tehokkuuden osoittamiseksi tyyppispesifisellä suojalla jatkuvaa infektiota ja syöpää edeltävää syöpää vastaan ​​(kohdunkaulan/peräaukon intraepiteliaalinen neoplasia, CIN/AIN) HIV-tartunnan saaneet populaatiot. Näitä rokotteita ovat neliarvoinen Gardasil (4vHPV) ja uudempi ei-valenttinen Gardasil (Gardasil-9).

4vHPV:tä on käytetty PLWHIV-immunisoinnissa. Yleisesti ottaen havaittiin erinomaisia ​​serokonversioprosentteja (yli 90 %), ja HPV-18:n esiintyvyys oli hieman pienempi ja joilla oli alhainen CD4-solumäärä, alhainen CD4-solujen määrä tai kontrolloimaton HIV-replikaatio. Serokonversioluvut näyttävät olevan hieman alhaisemmat kuin HIV-negatiivisissa populaatioissa (> 95 %). Lisäksi HPV-6- ja 18-tiittereiden havaittiin olevan alhaisempia verrattuna HIV-negatiivisiin historiallisiin kontrolleihin 7–12-vuotiailla lapsilla. Tämä on yhdenmukainen havaintojen kanssa, joiden mukaan PLWHIV-rokotus influenssaa, hepatiitti A:ta tai hepatiitti B:tä vastaan ​​on johtanut toivottua alhaisempaan serokonversiotasoon (50–70 %), korkeampiin CART-potilailla ja korkeampaan CD4-solumäärään. Tähän mennessä vain yhdessä tutkimuksessa on kuvattu Gardasil-9:n immunogeenisyys aikuisten PLWHIV:ssä. Tutkijat ovat raportoineet serokonversion kaikista 9 HPV-tyypistä kaikissa 100:ssa immuunivajeessa/viraalisesti heikentyneessä PLWHIV:ssä, jotka saivat Gardasil-9:ää, ja korkeammat vasta-aine-GMT-arvot niillä, joilla oli aiemmin seroreaktiivisuutta. Tässä Belgiassa tehdyssä kohorttitutkimuksessa oli pääasiassa valkoihoisia (68 %) miehiä (85 %), joiden keski-ikä oli 38 vuotta. On niukasti kirjallisuutta, jossa tutkitaan Gardasil-9:n immunogeenisyyttä erilaisissa HIV-tartunnan saaneiden aikuisten väestöryhmissä.

Tehotutkimukset, joissa käytettiin 4vHPV:tä HIV-positiivisilla aikuisilla, ovat antaneet parhaimmillaan ristiriitaisia ​​tuloksia. Eräässä tutkimuksessa HIV-positiivisilla miehillä ja naisilla, jotka olivat aiemmin altistuneet merkittävälle HPV-virukselle, ei osoitettu, että HPV-rokotteet estävät tulevaa AIN2/3:n kehittymistä. Tämä saattaa liittyä miesten ja naisten mukaan ottamiseen, joilla on AIN2/3 lähtötilanteessa (30 % ja 50 %, vastaavasti) ja vanhempaan ikään (keskiarvo, 47) tässä kohortissa. Toisessa 9–65-vuotiailla naisilla (keskiarvo 39) tehdyssä tutkimuksessa, jossa seurattiin 2 vuotta, 4vHPV osoitti vaatimattoman tehokkuuden 1,0/100 potilasvuotta yhdistetyssä päätepisteessä, joka oli syylien kehittyminen tai jatkuva rokoteinfektio. . Tämä on 0,1/100 potilasvuotta HIV-tartunnan saaneilla naisilla ja 1,5 HIV-negatiivisilla rokottamattomilla naisilla. Syy tähän vaatimattomaan tehokkuuteen ei ole selvä, mutta se voi johtua soluimmuniteetin puutteista ja/tai kohorttien iästä. Lisäksi monet näistä HIV-tartunnan saaneista henkilöistä ovat aiemmin altistuneet joillekin rokotetyypeille, ja heillä on usein samanaikainen infektio muiden onkogeenisten HPV-tyyppien kanssa. Nämä liialliset HPV-altistukset voivat edistää CIN/AIN:tä ja sekoittaa tehon päätepisteitä. Tärkeää on, että HIV-positiivisilla naisilla, joilla on CIN3+, on lähes 4 kertaa suurempi ei-perinteisten onkogeenisten HPV-tyyppien esiintyvyys verrattuna HIV-negatiivisiin naisiin, joilla on CIN3+. Tämä havainto viittaa siihen, että 4vHPV:n vaatimaton teho HIV-positiivisilla naisilla voi parantua merkittävästi Gardasil-9:n avulla. Tähän mennessä ei ole raportoitu Gardasil-9:n tehosta HPV-infektioiden, CIN:n tai AIN:n ehkäisyssä aikuisten PLWHIV:ssä.

On selvästi täyttämätön tarve arvioida Gardasil-9-rokotteen tuottamaa immunogeenisuutta ja immuunisuojaa erilaisissa PLWHIV-populaatioissa, joilla on edelleen lisääntynyt HPV-infektion ja siihen liittyvän patologian riski huolimatta HIV:n riittävästä hoidosta. Oletamme, että ihmiset, joilla on hyvin hallinnassa HIV, muuttuvat serokonversioiksi Gardasil-9-rokotuksen jälkeen ja kehittävät korkeatiitterisiä vasta-aineita kaikille 9 HPV-tyypille. Lisäksi oletamme, että hyvin hallinnassa oleva HIV-positiivinen henkilö osoittaa myös lyhytaikaista tehokkuutta, koska HPV-infektioita esiintyy vähemmän ja CIN/AIN:n esiintyvyys rokotteen HPV-tyypeistä johtuen vähenee. Tämä tehokkuus nähdään ensisijaisesti niillä, jotka ovat lähtötilanteessa seronegatiivisia ja HPV-DNA-negatiivisia tietylle tyypille. On ennustettu, että niillä, jotka ovat seropositiivisia mutta HPV-DNA-negatiivisia tietylle rokotetyypille, on korkeampi vaste tiittereissä rokotuksen jälkeen. Tehoa tässä alaryhmässä (seropositiivinen, DNA-negatiivinen) eikä muissa alaryhmissä ole tutkittu yksityiskohtaisesti. Näiden ehdotettujen tutkimusten tavoitteena on osoittaa Gardasil-9:n immunogeenisyys ja lyhytaikainen teho hyvin kontrolloidussa HIV-positiivisessa populaatiossa.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA MENETTELYT

Tämä tutkimus on yhden keskuksen prospektiivinen interventiotutkimus, jossa arvioidaan Gardasil-9:n immunogeenisuutta aikuisilla miehillä ja naisilla, joilla on riittävästi hoidettu HIV-infektio. Tutkimukseen osallistuu sekä miehiä että naisia, ja se heijastelee yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa hoitoa hakevan potilasväestön sukupuolta, rotua, etnistä alkuperää, seksuaalista suuntautumista ja sosioekonomista asemaa.

Kun tietoinen suostumus on varmistettu, kaikki osallistujat saavat 3-annoksen Gardasil-9-rokotteen tuotemerkintää kohti 0, 1 ja 6 kuukauden kuluttua. Koehenkilöitä tarkkaillaan vähintään 30 minuuttia rokotuksen antamisen jälkeen. Tutkimukseen suostuvat osallistujat täyttävät sosiodemografisen tutkimuksen ilmoittautumiskäynnillä. 0, 7, 12 ja 18 kuukauden käynneillä osallistujat suorittavat sosiaalihistoriallisen kyselyn ja kerätään kokolaskimoverta, sylkeä ja peräaukkonäytteitä. Kohdunkaulan/emättimen vanupuikko otetaan myös naispuolisista osallistujista. Kokoveri käsitellään seerumin saamiseksi, joka jaetaan eriin ja säilytetään -80 C:ssa. Seeruminäytteet testataan HPV-vasta-aineiden varalta kilpailevalla Luminex-immunomäärityksellä (cLIA, Merck) serokonversionopeuden ja vasta-ainetiittereiden määrittämiseksi. Genomiset DNA-isolaatit syljestä ja vanupuikoista testataan HPV-genotyyppispesifisen infektion varalta high-throughput-sekvensoinnilla (HPV MY-Seq). Tutkimukseen liittyvien kliinisten laboratoriotutkimusten tulokset tallennetaan osallistujan sähköisestä sairauskertomuksesta. Potilaille, joille tehdään kohdunkaulan kolposkopia tai anoskopia ja biopsia kliinistä hoitoa varten, jäännösbiopsianäytteet otetaan UMC Pathologylta HPV DNA-genotyyppitestausta varten.

Tutkimukseen osallistuneiden immunologista vastetta verrataan aiemmin julkaistuihin historiallisiin (HIV-negatiiviset aikuiset) kontrollit. Lisäksi arvioidaan vallitsevan ja sattumanvaraisen HPV-genotyyppispesifisen infektion ja anogenitaalisen dysplasian kliiniset tulokset vertaamalla niitä osallistujia, jotka serokonvertoivat/tuottavat korkeatiitterisiä vasta-aineita niihin, jotka eivät serokonversiota/tuo matalatiitterisiä vasta-aineita, ja vertaamalla mukana olevia korkean riskin HPV-genotyyppejä. rokotteessa korkean riskin HPV-genotyyppeihin, jotka eivät sisälly rokotteeseen.

SUUNNITTELUANALYYSI

Tutkimuksen ensisijainen tulos on serokonversio 9 HPV-genotyypiksi Gardasil-9-rokotteessa. Tämä tulos analysoidaan binäärimuuttujana (seropositiivinen/seronegatiivinen) ja jatkuvana numeerisena arvona (vasta-ainetiitterit). Tutkimuksen toissijaisissa tuloksissa arvioidaan rokotuksen vaikutusta HPV-infektioon ja -tautiin. Kiinnostavia muuttujia ovat vallitseva HPV-infektio, tapaus HPV-infektio, yleinen HPV:hen liittyvä dysplasia ja sattuva dysplasia. Kliiniset tulosmuuttujat interpoloidaan myös tiedoista, mukaan lukien HPV-infektion poistuminen ja/tai pysyvyys sekä HPV:hen liittyvän taudin puhdistuma, pysyvyys tai eteneminen. Kaikki sairaudet arvioidaan paikkakohtaisesti (limakalvokudos) ja HPV:hen liittyvien muuttujien määritelmät riippuvat genotyyppispesifisyydestä. Kaikki muuttujat kerätään joka 6 kuukauden aikapisteessä. Aika tapahtumaan (esim. viruksen puhdistuma, leesion eteneminen) otetaan myös prospektiivisista tiedoista rokotuksen kliinisten vaikutusten arvioimiseksi. Tiedot ositetaan demografisten ja sosiaalisten historiallisten muuttujien mukaan serokonversion ja kliinisten tulosten ennustajien ja häiritsevien tekijöiden hallitsemiseksi.

Tilastolliset menetelmät: Kategoriset kovariaatit kuvataan raportoimalla luvut ja prosenttiosuudet, kun taas jatkuvat kovariaatit raportoidaan käyttämällä keskiarvoja ja keskihajontoja. Kategorisia kovariaattijakaumia verrataan seropositiivisten/negatiivisten ryhmien välillä käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä, ja jatkuvia kovariaatteja verrataan käyttämällä Wilcoxonin rank-summatestejä. Ensisijaisen hypoteesin testaamiseksi - että seropositiivisuusasteet eivät poikkea julkaistuista 95 %:n osuuksista HIV-negatiivisissa populaatioissa - käytetään yksipuolista yksiotostestiä.

Sen määrittämiseksi, mitkä demografiset tekijät vaikuttavat muuttujiin tässä populaatiossa mahdollisen hämmennyssäädön jälkeen, käytetään useita regressioanalyysejä. Binäärimuuttujille käytetään logistista regressiota, kun taas jatkuville muuttujille käytetään tyypillistä lineaarista regressiota. Ajan tapahtumaan muuttuville muuttujille käytetään Cox-regressiota, ja muuttujille, jotka ovat suhteita, beeta-regressiota. Toistuvia mittauksia käytettäessä riippumattomuus säilyy ohjaamalla kohteen ID:tä satunnaisena tai kiinteänä vaikutuksena. Tarvittaessa käytetään Bayesin menetelmiä.

Teho/näytteen koko: Olettaen, että HIV-negatiivisten potilaiden serokonversioaste on 95 %, 150 tutkimukseen osallistunutta potilasta antaisi noin 99 %:n tehon havaita 80 %:n serokonversioprosentti. Suunnitelman teho on myös 80 %, jos todellinen serokonversioprosentti Gardasil-potilailla on 89 %. Suunnitelma ei ole riittävän tehokas havaitsemaan alle 6 %:n vähenemistä serokonversionopeuksissa julkaistusta kirjallisuudesta.