Иммуногенность вакцины Гардасил-9 против ВПЧ у людей, живущих с ВИЧ (AGO-Gard)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЗНАЧЕНИЕ

ВПЧ является этиологическим агентом большинства, если не всех случаев рака шейки матки и анального канала, а также более 50% плоскоклеточных карцином головы и шеи. ВПЧ-инфекция, предраковые и раковые поражения чаще встречаются у людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), в том числе у тех, у кого ВИЧ-инфекция хорошо контролируется антиретровирусной терапией. Вакцины против ВПЧ были разработаны на основе экспрессии основного капсидного белка L1 для образования вирусоподобных частиц и демонстрируют впечатляющую эффективность с типоспецифической защитой от персистирующей инфекции и возникновения предраковых состояний (цервикальная/анальная интраэпителиальная неоплазия, CIN/AIN) в ВИЧ-неинфицированные группы населения. Эти вакцины включают четырехвалентный Гардасил (4vHPV) и более новый ненавалентный Гардасил (Гардасил-9).

4vHPV был использован для иммунизации ЛЖВ. В целом, отличные показатели сероконверсии (более 90%) наблюдались с несколько более низкими показателями, наблюдаемыми для ВПЧ-18, а также у пациентов с низким количеством клеток CD4, низким уровнем клеток CD4 или неконтролируемой репликацией ВИЧ. Показатели сероконверсии несколько ниже, чем у ВИЧ-отрицательных групп населения (>95%). Кроме того, было отмечено, что титры ВПЧ-6 и ВПЧ-18 были ниже по сравнению с ВИЧ-отрицательными историческими контролями у детей в возрасте 7-12 лет. Это согласуется с наблюдениями о том, что вакцинация ЛЖВ против гриппа, гепатита А или гепатита В приводила к более низким, чем хотелось бы, показателям сероконверсии (50-70%), при этом более высокие показатели у лиц, получающих АРВТ, и более высокое число клеток CD4. На сегодняшний день только в одном исследовании описана иммуногенность Гардасила-9 у взрослых ЛЖВ. Исследователи сообщили о сероконверсии ко всем 9 типам ВПЧ у всех 100 ЛЖВ с интактным иммунитетом/вирусной супрессией, получавших Гардасил-9, и о более высоких GMT антител у лиц с уже существующей серореактивностью. Это когортное исследование, проведенное в Бельгии, включало преимущественно мужчин европеоидной расы (68%) (85%), средний возраст которых на момент включения составлял 38 лет. Литературы, посвященной изучению иммуногенности Гардасила-9 в различных демографических группах взрослых, живущих с ВИЧ, немного.

Исследования эффективности с использованием 4vHPV у ВИЧ-позитивных взрослых дали в лучшем случае смешанные результаты. Одно исследование с участием ВИЧ-позитивных мужчин и женщин, ранее подвергшихся значительному контакту с ВПЧ, не показало эффективности вакцинации против ВПЧ в предотвращении развития AIN2/3 в будущем. Это может быть связано с включением мужчин и женщин с AIN2/3 на исходном уровне (30% и 50% соответственно) и более старшего возраста (в среднем 47 лет) этой когорты. В другом исследовании с участием женщин в возрасте 9-65 лет (в среднем 39 лет) в течение 2 лет наблюдения 4vHPV показал умеренную эффективность с показателями 1,0/100 пациенто-лет для комбинированной конечной точки развития бородавок или персистирующей инфекции вакцинными типами. . Это сопоставимо с показателями 0,1/100 пациенто-лет для ВИЧ-неинфицированных женщин и 1,5 для ВИЧ-негативных невакцинированных женщин. Причина такой скромной эффективности неясна, но может быть связана с дефицитом клеточного иммунитета и/или возрастом когорт. Кроме того, многие из этих ВИЧ-инфицированных лиц ранее подвергались воздействию некоторых типов вакцин и часто имеют сопутствующие инфекции с другими онкогенными типами ВПЧ. Эти чрезмерные воздействия ВПЧ могут способствовать развитию CIN/AIN и искажать конечные точки эффективности. Важно отметить, что у ВИЧ-позитивных женщин с CIN3+ почти в 4 раза выше распространенность нетрадиционных онкогенных типов ВПЧ по сравнению с ВИЧ-отрицательными женщинами с CIN3+. Это открытие свидетельствует о том, что умеренная эффективность 4vHPV у ВИЧ-позитивных женщин может быть существенно улучшена за счет использования Гардасила-9. На сегодняшний день ни в одном исследовании не сообщалось об эффективности Гардасила-9 для профилактики инфекций ВПЧ, CIN или AIN у взрослых ЛЖВ.

Очевидно, что существует неудовлетворенная потребность в оценке иммуногенности и иммунной защиты, обеспечиваемой вакцинацией Гардасилом-9 в различных популяциях ЛЖВ, которые по-прежнему подвержены повышенному риску заражения ВПЧ и связанной с ним патологии, несмотря на адекватное лечение их ВИЧ. Мы предполагаем, что у людей с хорошо контролируемым ВИЧ после вакцинации Гардасилом-9 произойдет сероконверсия, и у них выработаются антитела с высоким титром ко всем 9 типам ВПЧ. Кроме того, мы постулируем, что хорошо контролируемый ВИЧ-положительный человек также продемонстрирует краткосрочную эффективность с меньшим количеством случаев заражения ВПЧ и снижением частоты CIN / AIN, связанных с типами ВПЧ в вакцине. Эта эффективность в первую очередь будет наблюдаться у тех, кто является серонегативным и отрицательным по ДНК ВПЧ для данного типа на исходном уровне. Предполагается, что те, кто является серопозитивным, но отрицательным по ДНК ВПЧ для данного типа вакцины, будут демонстрировать более высокие титры ответа после вакцинации. Эффективность в этой подгруппе (серопозитивные, ДНК-отрицательные), а также в других подгруппах подробно не изучалась. Целью этих предлагаемых исследований является демонстрация иммуногенности и краткосрочной эффективности Гардасила-9 у хорошо контролируемой ВИЧ-позитивной популяции.

ДИЗАЙН И ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Это исследование представляет собой одноцентровое проспективное интервенционное исследование по оценке иммуногенности Гардасила-9 у взрослых мужчин и женщин, живущих с адекватно управляемой ВИЧ-инфекцией. В исследование будут включены как мужчины, так и женщины, и оно будет отражать пол, расу, этническую принадлежность, сексуальную ориентацию и социально-экономический статус пациентов, обращающихся за помощью в Университетский медицинский центр.

После получения информированного согласия все зарегистрированные участники получат 3 дозы вакцины Гардасил-9 на этикетке продукта в возрасте 0, 1 и 6 месяцев. Субъекты будут наблюдаться в течение как минимум 30 минут после вакцинации. Участники, давшие согласие на участие в исследовании, должны пройти социально-демографический опрос во время регистрации. При посещении через 0, 7, 12 и 18 месяцев участники заполнят анкету социального анамнеза и будут взяты мазки цельной венозной крови, слюны и анального отверстия. Мазок из шейки матки/влагалища также будет взят у участников женского пола. Цельная кровь будет обработана для получения сыворотки, которую разделят на аликвоты и хранят при температуре -80°С. Образцы сыворотки будут проверены на антитела к ВПЧ с помощью конкурентного иммуноанализа Luminex (cLIA, Merck) для определения уровня сероконверсии и титров антител. Изоляты геномной ДНК из слюны и мазков будут протестированы на наличие генотип-специфичной инфекции ВПЧ с помощью высокопроизводительного секвенирования (HPV MY-Seq). Результаты клинических лабораторных анализов, относящихся к исследованию, будут взяты из электронной медицинской карты участника. Для пациентов, которые проходят цервикальную кольпоскопию или аноскопию с биопсией для оказания клинической помощи, остаточные образцы биопсии будут получены из UMC Pathology для тестирования генотипа ДНК ВПЧ.

Иммунологический ответ участников исследования будет сравниваться с ранее опубликованными историческими (ВИЧ-отрицательными взрослыми) контролями. Кроме того, будут оцениваться клинические исходы распространенной и возникшей инфекции, специфичной для генотипа ВПЧ, и аногенитальной дисплазии, сравнивая тех участников, которые сероконвертируют/вырабатывают антитела с высоким титром, с теми, кто не сероконвертирует/вырабатывает антитела с низким титром, и сравнивая включенные генотипы ВПЧ высокого риска. в вакцине к генотипам ВПЧ высокого риска, которые не включены в вакцину.

ПЛАНОВЫЙ АНАЛИЗ

Первичным результатом исследования является сероконверсия к 9 генотипам ВПЧ в вакцине Гардасил-9. Этот результат будет проанализирован как бинарная переменная (сероположительный/серонегативный) и как непрерывное числовое значение (титры антител). Вторичные результаты исследования позволят оценить влияние вакцинации на инфекцию и заболевание ВПЧ. Переменные, представляющие интерес, включают распространенную инфекцию ВПЧ, возникновение инфекции ВПЧ, распространенную дисплазию, связанную с ВПЧ, и возникновение дисплазии. Переменные клинического исхода также будут интерполированы из данных, включая клиренс и/или персистенцию ВПЧ-инфекции и клиренс, персистенцию или прогрессирование ВПЧ-ассоциированного заболевания. Все заболевания будут оцениваться отдельно для каждого участка (слизистая ткань), а определения переменных, связанных с ВПЧ, будут зависеть от специфичности генотипа. Все переменные будут собираться каждые 6 месяцев. Время до события (например, элиминация вируса, прогрессирование поражения) также будут извлечены из проспективных данных для оценки клинических последствий вакцинации. Данные будут стратифицированы по демографическим и социальным переменным для выявления предикторов сероконверсии и клинических исходов, а также для контроля смешанных факторов.

Статистические методы. Категориальные ковариаты будут описываться с помощью подсчета и процентного содержания, в то время как непрерывные ковариаты будут сообщаться с использованием средних значений и стандартных отклонений. Категориальные ковариатные распределения будут сравниваться между сероположительными/отрицательными группами с использованием точного критерия Фишера, а непрерывные ковариаты будут сравниваться с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона. Для проверки основной гипотезы о том, что показатели серопозитивности не отличаются от опубликованных показателей в 95% среди ВИЧ-отрицательных популяций, будет использован односторонний одновыборочный тест пропорций.

Чтобы определить, какие демографические факторы влияют на переменные в этой популяции после возможной корректировки вмешивающихся факторов, будет использовано несколько регрессионных анализов. Для бинарных переменных будет использоваться логистическая регрессия, а для непрерывных переменных — обычная линейная регрессия. Для переменных времени до события будет использоваться регрессия Кокса, а для переменных, являющихся пропорциями, будет использоваться бета-регрессия. При использовании повторных измерений независимость будет поддерживаться за счет контроля идентификатора субъекта как случайного или фиксированного эффекта. При необходимости будут использованы байесовские методы.

Мощность/размер выборки: если предположить, что уровень сероконверсии составляет 95% у ВИЧ-отрицательных пациентов, 150 зарегистрированных пациентов дадут мощность около 99% для определения уровня сероконверсии 80%. Схема также имеет мощность 80%, если истинная частота сероконверсии у пациентов с Гардасилом составляет 89%. План не будет достаточно мощным, чтобы обнаружить снижение частоты сероконверсии <6% по данным опубликованной литературы.