Inmunogenicidad de la vacuna contra el VPH Gardasil-9 en personas que viven con el VIH (AGO-Gard)

ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO

El VPH es el agente etiológico de la mayoría, si no de todos, los cánceres cervicales y anales y de más del 50% de los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello. La infección por VPH, las lesiones precancerosas y cancerosas son más frecuentes en las personas que viven con el VIH (PVVIH), incluidas aquellas con infección por el VIH que está bien controlada con terapia antirretroviral. Las vacunas contra el VPH se han desarrollado sobre la base de la expresión de la proteína principal de la cápside L1 para producir partículas similares a virus y demostrar una eficacia impresionante, con protección específica de tipo contra la infección persistente y el precáncer incidente (neoplasia intraepitelial cervicouterina/anal, CIN/AIN) en Poblaciones no infectadas por el VIH. Estas vacunas incluyen Gardasil tetravalente (4vHPV) y la Gardasil nonavalente más reciente (Gardasil-9).

El 4vHPV se ha utilizado para inmunizar a PLWHIV. En general, se observaron excelentes tasas de seroconversión (más del 90 %), con tasas ligeramente más bajas para el VPH-18 y en aquellos con recuento bajo de células CD4, bajo recuento de células CD4 o replicación descontrolada del VIH. Las tasas de seroconversión parecen ser ligeramente más bajas que las observadas en poblaciones VIH negativas (>95%). Además, se observó que los títulos de VPH-6 y 18 eran más bajos en comparación con los controles históricos negativos al VIH en niños de 7 a 12 años. Esto es consistente con las observaciones de que la vacunación de PLWHIV contra la influenza, la hepatitis A o la hepatitis B ha resultado en tasas de seroconversión más bajas de lo deseable (50-70 %) con tasas más altas en aquellos que reciben cART y con un recuento de células CD4 más alto. Hasta la fecha, solo un estudio ha descrito la inmunogenicidad de Gardasil-9 en PVVIH adultas. Los investigadores informaron seroconversión a los 9 tipos de VPH en las 100 PVVIH inmunointactas/suprimidas viralmente que recibieron Gardasil-9 y GMT de anticuerpos más altos en aquellas con seroreactividad preexistente. Este estudio de cohortes realizado en Bélgica incluyó predominantemente a hombres caucásicos (68 %) (85 %) con una edad media de 38 años en el momento de la inscripción. Hay escasez de literatura que explore la inmunogenicidad de Gardasil-9 en diversas poblaciones demográficas de adultos que viven con el VIH.

Los estudios de eficacia que utilizan 4vHPV en adultos con VIH han arrojado, en el mejor de los casos, resultados mixtos. Un estudio en hombres y mujeres con VIH que habían tenido una exposición previa significativa al VPH no mostró eficacia de la vacunación contra el VPH para prevenir el desarrollo futuro de AIN2/3. Esto puede estar relacionado con la inclusión de hombres y mujeres con AIN2/3 al inicio (30% y 50%, respectivamente) y la mayor edad (promedio, 47) de esta cohorte. En otro estudio de mujeres de 9 a 65 años (promedio, 39) con 2 años de seguimiento, 4vHPV mostró una eficacia modesta con tasas de 1,0/100 años-paciente para un criterio de valoración compuesto del desarrollo de verrugas o infección persistente con los tipos de vacunas . Esto se compara con tasas de 0,1/100 pacientes-año para mujeres no infectadas por el VIH y 1,5 para mujeres VIH negativas no vacunadas. La razón de esta modesta eficacia no está clara, pero puede deberse a deficiencias en la inmunidad celular y/o la edad de las cohortes. Además, muchas de estas personas infectadas por el VIH han estado expuestas previamente a algunos de los tipos de vacunas y, a menudo, tienen infecciones concurrentes con otros tipos de VPH oncogénicos. Estas exposiciones excesivas al VPH pueden promover CIN/AIN y confundir los criterios de valoración de la eficacia. Es importante destacar que las mujeres VIH positivas con CIN3+ tienen una prevalencia casi 4 veces mayor de tipos de VPH oncogénicos no tradicionales en comparación con las mujeres VIH negativas con CIN3+. Este hallazgo sugiere que la modesta eficacia de 4vHPV en mujeres VIH positivas puede mejorar sustancialmente mediante el uso de Gardasil-9. Hasta la fecha, ningún estudio ha informado la eficacia de Gardasil-9 para la prevención de infecciones por VPH, CIN o AIN en PVVIH adultas.

Claramente, existe una necesidad insatisfecha de evaluar la inmunogenicidad y la protección inmunitaria generada por la vacunación con Gardasil-9 en diversas poblaciones de PVVIH, que siguen teniendo un mayor riesgo de infección por VPH y patología relacionada a pesar del manejo adecuado de su VIH. Presumimos que las personas con VIH bien controlado se seroconvertirán después de la vacunación con Gardasil-9 y desarrollarán títulos altos de anticuerpos contra los 9 tipos de VPH. Además, postulamos que el individuo VIH positivo bien controlado también mostrará una eficacia a corto plazo con menos infecciones por VPH incidentes y una incidencia reducida de CIN/AIN atribuida a los tipos de VPH en la vacuna. Esta eficacia se observará principalmente en aquellos que son seronegativos y ADN del VPH negativo para un tipo dado al inicio del estudio. Se predice que aquellos que son seropositivos pero negativos para el ADN del VPH para un tipo de vacuna determinado demostrarán títulos más altos de respuesta después de la vacunación. No se ha estudiado en detalle la eficacia en este subconjunto (seropositivo, ADN negativo) ni en los otros subconjuntos. El objetivo de estos estudios propuestos es demostrar la inmunogenicidad y la eficacia a corto plazo de Gardasil-9 en una población seropositiva bien controlada.

DISEÑO Y PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO

Este estudio es un ensayo de intervención prospectivo de un solo centro que evalúa la inmunogenicidad de Gardasil-9 en hombres y mujeres adultos que viven con una infección por VIH manejada adecuadamente. El estudio incluirá tanto a hombres como a mujeres y reflejará el género, la raza, el origen étnico, la orientación sexual y el nivel socioeconómico de la población de pacientes que buscan atención en el Centro Médico Universitario.

Después de obtener el consentimiento informado, todos los participantes inscritos recibirán la vacuna Gardasil-9 de 3 dosis por etiqueta del producto a los 0, 1 y 6 meses. Se observará a los sujetos durante al menos 30 minutos después de administrar la vacunación. Los participantes que den su consentimiento para el estudio completarán una encuesta sociodemográfica en la visita de inscripción. En las visitas de los meses 0, 7, 12 y 18, los participantes completarán una encuesta de antecedentes sociales y se recolectarán muestras de sangre venosa completa, saliva e hisopos anales. También se recolectará un hisopo cervical/vaginal de las participantes femeninas. La sangre completa se procesará para obtener suero, que se dividirá en alícuotas y se almacenará a -80C. Las muestras de suero se analizarán en busca de anticuerpos contra el VPH mediante el inmunoensayo competitivo Luminex (cLIA, Merck) para determinar las tasas de seroconversión y los títulos de anticuerpos. Los aislados de ADN genómico de la saliva y los hisopos se analizarán para detectar infecciones específicas del genotipo del VPH mediante secuenciación de alto rendimiento (HPV MY-Seq). Los resultados de las pruebas de laboratorio clínico pertinentes al estudio se capturarán del registro médico electrónico del participante. Para los pacientes que se someten a colposcopia cervical o anoscopia con biopsia para atención clínica, se obtendrán muestras residuales de biopsia de UMC Pathology para la prueba del genotipo del ADN del VPH.

La respuesta inmunológica de los participantes del estudio se comparará con controles históricos publicados anteriormente (adultos VIH negativos). Además, se evaluarán los resultados clínicos de la infección específica del genotipo del VPH prevalente e incidente y la displasia anogenital, comparando a los participantes que seroconvierten/generan anticuerpos de título alto con aquellos que no seroconvierten/generan anticuerpos de título bajo, y comparando los genotipos de VPH de alto riesgo incluidos en la vacuna a los genotipos de VPH de alto riesgo que no están incluidos en la vacuna.

ANÁLISIS PLANIFICADO

El resultado principal del estudio es la seroconversión a los 9 genotipos de VPH en la vacuna Gardasil-9. Este resultado se analizará como una variable binaria (seropositivo/seronegativo) y como un valor numérico continuo (títulos de anticuerpos). Los resultados secundarios del estudio evaluarán el impacto de la vacunación en la infección y enfermedad por VPH. Las variables de interés incluyen infección por VPH prevalente, infección por VPH incidente, displasia asociada al VPH prevalente y displasia incidente. Las variables de resultados clínicos también se interpolarán a partir de los datos, incluida la eliminación y/o persistencia de la infección por VPH y la eliminación, persistencia o progresión de la enfermedad asociada al VPH. Todas las enfermedades se evaluarán por sitio (tejido mucoso) y las definiciones de las variables relacionadas con el VPH dependerán de la especificidad del genotipo. Todas las variables se recopilarán en cada punto de tiempo de 6 meses. Tiempo hasta el evento (por ej. aclaramiento viral, progresión de la lesión) también se extraerán de los datos prospectivos para evaluar los impactos clínicos de la vacunación. Los datos se estratificarán por variables demográficas y de historia social para identificar predictores de seroconversión y resultados clínicos y controlar los factores de confusión.

Métodos estadísticos: las covariables categóricas se describirán informando recuentos y porcentajes, mientras que las covariables continuas se informarán utilizando medias y desviaciones estándar. Las distribuciones de covariables categóricas se compararán entre grupos seropositivos/negativos mediante una prueba exacta de Fisher, y las covariables continuas se compararán mediante pruebas de suma de rangos de Wilcoxon. Para probar la hipótesis principal, que las tasas de seropositividad no difieren de las tasas publicadas del 95 % en poblaciones VIH negativas, se utilizará una prueba de proporciones unilateral de una muestra.

Para determinar qué factores demográficos influyen en las variables de esta población después de un posible ajuste de confusión, se utilizarán varios análisis de regresión. Para las variables binarias se utilizará la regresión logística, mientras que para las variables continuas se utilizará la regresión lineal típica. Para las variables de tiempo hasta el evento, se utilizará la regresión de Cox, y para las variables que son proporciones, se utilizará la regresión Beta. Cuando se utilicen mediciones repetidas, la independencia se mantendrá controlando la identificación del sujeto como un efecto aleatorio o fijo. Si es necesario, se utilizarán métodos bayesianos.

Potencia/Tamaño de la muestra: Suponiendo una tasa de seroconversión del 95 % en pacientes VIH negativos, 150 pacientes inscritos darían una potencia de alrededor del 99 % para detectar una tasa de seroconversión del 80 %. El diseño también tiene una potencia del 80 % si la verdadera tasa de seroconversión en pacientes con Gardasil es del 89 %. El diseño no tendrá la potencia adecuada para detectar disminuciones <6% en las tasas de seroconversión de la literatura publicada.