Immunogenicitet af Gardasil-9 HPV-vaccine hos mennesker, der lever med HIV (AGO-Gard)

BAGGRUND OG BETYDNING

HPV er det ætiologiske agens for de fleste, hvis ikke alle, livmoderhalskræft og analkræft og for over 50 % af pladecellekræft i hoved og hals. HPV-infektion, præ-cancerøse og cancerøse læsioner er mere udbredt hos mennesker, der lever med HIV (PLWHIV), inklusive dem med HIV-infektion, der er velkontrolleret med antiretroviral behandling. HPV-vacciner er blevet udviklet baseret på ekspression af L1-hovedkapsidproteinet for at danne viruslignende partikler og demonstrere imponerende effektivitet med typespecifik beskyttelse mod vedvarende infektion og hændelig præ-cancer (cervikal/anal intraepitelial neoplasi, CIN/AIN) i HIV uinficerede befolkninger. Disse vacciner omfatter quadrivalent Gardasil (4vHPV) og den nyere ikke-valente Gardasil (Gardasil-9).

4vHPV er blevet brugt til at immunisere PLWHIV. Generelt blev der set fremragende serokonverteringsrater (over 90%) med lidt lavere rater set for HPV-18, og hos dem med lavt CD4-celletal, lavt CD4-celletal nadir eller ukontrolleret HIV-replikation. Serokonverteringsraterne ser ud til at være lidt lavere end dem, der ses i HIV-negative populationer (>95%). Derudover blev titere for HPV-6 og 18 noteret at være lavere sammenlignet med HIV-negative historiske kontroller hos børn i alderen 7-12. Dette er i overensstemmelse med observationer om, at vaccination af PLWHIV mod influenza, hepatitis A eller hepatitis B har resulteret i lavere end ønsket serokonverteringsrater (50-70%) med højere rater hos dem på cART og med højere CD4-celletal. Til dato har kun én undersøgelse beskrevet immunogenicitet af Gardasil-9 hos voksne PLWHIV. Efterforskere har rapporteret serokonversion til alle 9 HPV-typer i alle 100 immun-intakte/viralt undertrykte PLWHIV, som modtog Gardasil-9, og højere antistof-GMT'er hos dem med allerede eksisterende seroreaktivitet. Denne kohorteundersøgelse udført i Belgien omfattede overvejende kaukasiske (68%) mænd (85%) med en gennemsnitsalder på 38 år ved indskrivning. Der er en mangel på litteratur, der undersøger immunogeniciteten af ​​Gardasil-9 i forskellige demografiske populationer af voksne, der lever med HIV.

Effektivitetsundersøgelser med 4vHPV hos HIV-positive voksne har i bedste fald givet blandede resultater. Et studie med HIV-positive mænd og kvinder, som havde haft betydelig tidligere HPV-eksponering, viste ingen effekt af HPV-vaccination til at forhindre fremtidig AIN2/3-udvikling. Dette kan være relateret til inklusion af mænd og kvinder med AIN2/3 ved baseline (henholdsvis 30 % og 50 %) og den ældre alder (gennemsnit, 47) i denne kohorte. I en anden undersøgelse af kvinder i alderen 9-65 (gennemsnit, 39) med 2 års opfølgning, viste 4vHPV beskeden effekt med rater på 1,0/100 patientår for et sammensat endepunkt for udvikling af vorter eller vedvarende infektion med vaccinetyperne . Dette skal sammenlignes med rater på 0,1/100 patientår for HIV-ikke-inficerede kvinder og 1,5 for HIV-negative uvaccinerede kvinder. Årsagen til denne beskedne effekt er ikke klar, men kan skyldes mangler i cellulær immunitet og/eller kohorternes alder. Derudover har mange af disse HIV-smittede individer tidligere været udsat for nogle af vaccinetyperne, og de har ofte samtidige infektioner med andre onkogene HPV-typer. Disse overdrevne HPV-eksponeringer kan fremme CIN/AIN og forvirre effekt-endepunkter. Det er vigtigt, at HIV-positive kvinder med CIN3+ har en næsten 4 gange højere forekomst af ikke-traditionelle onkogene HPV-typer sammenlignet med HIV-negative kvinder med CIN3+. Dette fund tyder på, at den beskedne effekt af 4vHPV hos HIV-positive kvinder kan forbedres væsentligt ved brug af Gardasil-9. Til dato har ingen undersøgelser rapporteret effektiviteten af ​​Gardasil-9 til forebyggelse af HPV-infektioner, CIN eller AIN hos voksne PLWHIV.

Der er helt klart et udækket behov for at evaluere immunogeniciteten og immunbeskyttelsen, der genereres af Gardasil-9-vaccination i forskellige populationer af PLWHIV, som fortsat har øget risiko for HPV-infektion og relateret patologi på trods af tilstrækkelig håndtering af deres HIV. Vi antager, at mennesker med velkontrolleret HIV vil serokonvertere efter Gardasil-9-vaccination og vil udvikle antistoffer med høj titer mod alle 9 HPV-typer. Derudover postulerer vi, at det velkontrollerede HIV-positive individ også vil vise kortsigtet effekt med færre tilfælde af HPV-infektioner og reduceret forekomst af CIN/AIN tilskrevet HPV-typer i vaccinen. Denne effekt vil primært ses hos dem, der er seronegative og HPV DNA-negative for en given type ved baseline. Det forudsiges, at de, der er seropositive, men HPV-DNA-negative for en given vaccinetype, vil udvise højere responstitre efter vaccination. Effektiviteten i denne undergruppe (seropositiv, DNA-negativ) såvel som de andre undergrupper er ikke blevet undersøgt i detaljer. Målet med disse foreslåede undersøgelser er at vise immunogenicitet og kortsigtet effekt af Gardasil-9 i en velkontrolleret HIV-positiv population.

STUDIEDESIGN OG PROCEDURER

Denne undersøgelse er et enkelt-center, prospektivt interventionsforsøg, der evaluerer immunogeniciteten af ​​Gardasil-9 hos voksne mænd og kvinder, der lever med tilstrækkeligt behandlet HIV-infektion. Undersøgelsen vil omfatte både mænd og kvinder og vil afspejle køn, race, etnicitet, seksuel orientering og socioøkonomisk status for den patientpopulation, der søger behandling på University Medical Center.

Efter informeret samtykke er sikret, vil alle tilmeldte deltagere modtage 3-dosis Gardasil-9-vaccinen pr. produktmærke efter 0, 1 og 6 måneder. Forsøgspersoner vil blive observeret i mindst 30 minutter efter vaccinationen er givet. Deltagere, der giver samtykke til undersøgelsen, vil udfylde en sociodemografisk undersøgelse ved tilmeldingsbesøget. Ved 0, 7, 12 og 18-måneders besøg vil deltagerne gennemføre en socialhistorisk undersøgelse, og fuld venøst ​​blod, spyt og analpodninger vil blive indsamlet. En cervikal/vaginal podning vil også blive indsamlet fra kvindelige deltagere. Fuldblod vil blive behandlet for at opnå serum, som vil blive aliquoteret og opbevaret ved -80C. Serumprøver vil blive testet for HPV-antistoffer ved den kompetitive Luminex-immunoassay (cLIA, Merck) for at bestemme serokonverteringsrater og antistoftitre. Genomiske DNA-isolater fra spyt og podninger vil blive testet for HPV-genotype-specifik infektion ved high-throughput-sekventering (HPV MY-Seq). Resultater af kliniske laboratorietests, der er relevante for undersøgelsen, vil blive fanget fra deltagerens elektroniske journal. For patienter, der gennemgår cervikal kolposkopi eller anoskopi med biopsi til klinisk pleje, vil resterende biopsiprøver blive indhentet fra UMC Pathology til HPV DNA-genotypetestning.

Studiedeltagernes immunologiske respons vil blive sammenlignet med tidligere offentliggjorte historiske (hiv-negative voksne) kontroller. Derudover vil kliniske resultater af udbredt og hændelig HPV-genotype-specifik infektion og anogenital dysplasi blive evalueret ved at sammenligne de deltagere, der serokonverterer/genererer højtiterantistoffer med dem, der ikke serokonverterer/genererer lavtiterantistoffer, og sammenligner de inkluderede højrisiko HPV-genotyper. i vaccinen til højrisiko HPV-genotyper, som ikke er inkluderet i vaccinen.

PLANLAGT ANALYSE

Det primære resultat af undersøgelsen er serokonvertering til de 9 HPV-genotyper i Gardasil-9-vaccinen. Dette resultat vil blive analyseret som en binær variabel (seropositiv/seronegativ) og som en kontinuerlig numerisk værdi (antistoftitre). Sekundære resultater af undersøgelsen vil evaluere virkningen af ​​vaccination på HPV-infektion og sygdom. Variabler af interesse omfatter udbredt HPV-infektion, hændelig HPV-infektion, udbredt HPV-associeret dysplasi og hændelig dysplasi. Kliniske udfaldsvariabler vil også blive interpoleret fra dataene, herunder clearance og/eller persistens af HPV-infektion og clearance, persistens eller progression af HPV-associeret sygdom. Al sygdom vil blive evalueret på en per-site (slimhindevæv) basis, og definitioner for HPV-relaterede variabler vil afhænge af genotype-specificitet. Alle variabler vil blive indsamlet på hvert 6-måneders tidspunkt. Tid til begivenhed (f.eks. viral clearance, progression af læsion) vil også blive ekstraheret fra de prospektive data for at evaluere kliniske virkninger af vaccination. Data vil blive stratificeret efter demografiske og sociale historievariabler for at identificere prædiktorer for serokonversion og kliniske resultater og kontrol for forstyrrende faktorer.

Statistiske metoder: Kategoriske kovariater vil blive beskrevet ved at rapportere tællinger og procenter, mens kontinuerte kovariater vil blive rapporteret ved hjælp af middelværdier og standardafvigelser. Kategoriske kovariatfordelinger vil blive sammenlignet mellem seropositive/negative grupper ved hjælp af en Fisher eksakt test, og kontinuerte kovariater vil blive sammenlignet ved hjælp af Wilcoxon rangsumtests. For at teste den primære hypotese - at seropositivitetsrater ikke adskiller sig fra offentliggjorte rater på 95% i HIV-negative populationer - vil en ensidig en-prøve test af proportioner blive brugt.

For at bestemme hvilke demografiske faktorer der påvirker variable i denne population efter potentiel konfounderjustering, vil flere regressionsanalyser blive brugt. For binære variable vil der blive brugt logistisk regression, mens der for kontinuerte variabler anvendes typisk lineær regression. For tid til hændelse variabler vil Cox regression blive brugt, og for variable der er proportioner vil Beta regression blive brugt. Ved brug af gentagne målinger vil uafhængigheden blive opretholdt ved at kontrollere for emne-ID som en tilfældig eller fast effekt. Om nødvendigt vil Bayesianske metoder blive brugt.

Effekt/prøvestørrelse: Hvis man antager en serokonversionsrate på 95 % hos HIV-negative patienter, ville 150 indskrevne patienter give en kraft på omkring 99 % til at detektere en serokonversionsrate på 80 %. Designet har også en styrke på 80 %, hvis den sande serokonversionsrate hos Gardasil-patienter er 89 %. Designet vil ikke være veldrevet til at detektere fald <6% i serokonverteringsrater fra den publicerede litteratur.