Imunogenicidade da vacina contra o HPV Gardasil-9 em pessoas vivendo com HIV (AGO-Gard)

ANTECEDENTES E SIGNIFICADO

O HPV é o agente etiológico da maioria, senão de todos os cânceres cervicais e anais e de mais de 50% dos carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço. Infecção por HPV, lesões pré-cancerosas e cancerígenas são mais prevalentes em pessoas vivendo com HIV (PVHIV), incluindo aquelas com infecção pelo HIV bem controlada com terapia anti-retroviral. As vacinas contra o HPV foram desenvolvidas com base na expressão da proteína principal do capsídeo L1 para produzir partículas semelhantes a vírus e demonstram eficácia impressionante, com proteção específica do tipo contra infecção persistente e pré-câncer incidente (neoplasia intraepitelial cervical/anal, CIN/AIN) em populações não infectadas pelo HIV. Essas vacinas incluem a Gardasil quadrivalente (4vHPV) e a mais recente Gardasil nonavalente (Gardasil-9).

O 4vHPV tem sido utilizado para imunizar PVHIV. Em geral, taxas excelentes de soroconversão (acima de 90%) foram observadas com taxas ligeiramente mais baixas observadas para o HPV-18 e naqueles com baixa contagem de células CD4, baixa contagem de células CD4 nadir ou replicação descontrolada do HIV. As taxas de seroconversão parecem ser ligeiramente inferiores às observadas em populações seronegativas (>95%). Além disso, observou-se que os títulos de HPV-6 e 18 são mais baixos em comparação com controles históricos de HIV negativos em crianças de 7 a 12 anos. Isso é consistente com as observações de que a vacinação de PVHIV para influenza, hepatite A ou hepatite B resultou em taxas de soroconversão abaixo do desejável (50-70%), com taxas mais altas naqueles em TARVc e com contagem de células CD4 mais alta. Até o momento, apenas um estudo descreveu a imunogenicidade do Gardasil-9 em PVHIV adultas. Os investigadores relataram soroconversão para todos os 9 tipos de HPV em todas as 100 PVHIV imunes intactas/viralmente suprimidas que receberam Gardasil-9 e GMTs de anticorpos mais elevados naqueles com sororreatividade pré-existente. Este estudo de coorte realizado na Bélgica incluiu predominantemente homens caucasianos (68%) (85%) com idade média de 38 anos no momento da inscrição. Há uma escassez de literatura explorando a imunogenicidade do Gardasil-9 em diversas populações demográficas de adultos vivendo com HIV.

Estudos de eficácia usando 4vHPV em adultos HIV-positivos forneceram, na melhor das hipóteses, resultados mistos. Um estudo em homens e mulheres HIV positivos que tiveram exposição prévia significativa ao HPV não mostrou eficácia da vacinação contra o HPV na prevenção do desenvolvimento futuro de AIN2/3. Isso pode estar relacionado à inclusão de homens e mulheres com AIN2/3 no início do estudo (30% e 50%, respectivamente) e à idade avançada (média de 47 anos) desta coorte. Em outro estudo com mulheres de 9 a 65 anos (média de 39) com 2 anos de acompanhamento, o 4vHPV mostrou eficácia modesta com taxas de 1,0/100 pacientes-ano para um desfecho composto do desenvolvimento de verrugas ou infecção persistente com os tipos de vacina . Isso se compara às taxas de 0,1/100 pacientes-ano para mulheres não infectadas pelo HIV e 1,5 para mulheres HIV negativas não vacinadas. A razão para esta eficácia modesta não é clara, mas pode ser devido a deficiências na imunidade celular e/ou idade das coortes. Além disso, muitos desses indivíduos infectados pelo HIV foram previamente expostos a alguns dos tipos de vacina e muitas vezes têm infecções concomitantes com outros tipos oncogênicos de HPV. Essas exposições excessivas ao HPV podem promover CIN/AIN e confundir os desfechos de eficácia. É importante ressaltar que mulheres HIV positivas com CIN3+ têm uma prevalência quase 4 vezes maior de tipos oncogênicos não tradicionais de HPV em comparação com mulheres HIV negativas com CIN3+. Este achado sugere que a modesta eficácia do 4vHPV em mulheres HIV positivas pode ser melhorada substancialmente pelo uso de Gardasil-9. Até o momento, nenhum estudo relatou a eficácia do Gardasil-9 na prevenção de infecções por HPV, NIC ou AIN em PVHIV adultas.

Existe claramente uma necessidade não atendida de avaliar a imunogenicidade e a proteção imunológica gerada pela vacinação Gardasil-9 em diversas populações de PVHIV, que permanecem em risco aumentado de infecção por HPV e patologia relacionada, apesar do manejo adequado de seu HIV. Nossa hipótese é que pessoas com HIV bem controlado serão soroconvertidas após a vacinação com Gardasil-9 e desenvolverão anticorpos de alto título para todos os 9 tipos de HPV. Além disso, postulamos que o indivíduo HIV-positivo bem controlado também apresentará eficácia a curto prazo com menos incidentes de infecções por HPV e incidência reduzida de NIC/AIN atribuída aos tipos de HPV na vacina. Esta eficácia será observada principalmente naqueles que são soronegativos e DNA de HPV negativo para um determinado tipo na linha de base. Prevê-se que aqueles que são soropositivos, mas negativos para o DNA do HPV para um determinado tipo de vacina, demonstrarão títulos mais altos de resposta após a vacinação. A eficácia neste subconjunto (soropositivo, DNA negativo), bem como nos outros subconjuntos, não foi estudada em detalhes. O objetivo desses estudos propostos é mostrar a imunogenicidade e a eficácia de curto prazo do Gardasil-9 em uma população HIV-positiva bem controlada.

DESENHO DO ESTUDO E PROCEDIMENTOS

Este estudo é um estudo de intervenção prospectivo de centro único avaliando a imunogenicidade de Gardasil-9 em homens e mulheres adultos vivendo com infecção por HIV adequadamente controlada. O estudo incluirá homens e mulheres e refletirá o gênero, raça, etnia, orientação sexual e status socioeconômico da população de pacientes que procuram atendimento no University Medical Center.

Depois que o consentimento informado for obtido, todos os participantes inscritos receberão a vacina Gardasil-9 de 3 doses por rótulo do produto aos 0, 1 e 6 meses. Os indivíduos serão observados por pelo menos 30 minutos após a administração da vacinação. Os participantes que consentirem com o estudo preencherão uma pesquisa sociodemográfica na visita de inscrição. Nas visitas de 0, 7, 12 e 18 meses, os participantes completarão uma pesquisa de história social e sangue venoso total, saliva e zaragatoas anais serão coletados. Um swab cervical/vaginal também será coletado das participantes do sexo feminino. O sangue total será processado para obtenção do soro, que será aliquotado e armazenado a -80C. As amostras de soro serão testadas para anticorpos de HPV pelo imunoensaio Luminex competitivo (cLIA, Merck) para determinar as taxas de soroconversão e os títulos de anticorpos. Isolados de DNA genômico de saliva e zaragatoas serão testados para infecção por genótipo específico de HPV por sequenciamento de alto rendimento (HPV MY-Seq). Os resultados dos exames laboratoriais clínicos pertinentes ao estudo serão coletados do prontuário eletrônico do participante. Para pacientes submetidos a colposcopia cervical ou anuscopia com biópsia para atendimento clínico, amostras residuais de biópsia serão obtidas da UMC Pathology para teste de genótipo de DNA do HPV.

A resposta imunológica dos participantes do estudo será comparada com controles históricos publicados anteriormente (adultos HIV negativos). Além disso, serão avaliados os resultados clínicos da infecção prevalente e incidente do genótipo específico do HPV e da displasia anogenital, comparando os participantes que soroconvertem/geram anticorpos de alto título com aqueles que não soroconvertem/geram anticorpos de baixo título e comparando os genótipos de alto risco do HPV incluídos na vacina para genótipos de HPV de alto risco que não estão incluídos na vacina.

ANÁLISE PLANEJADA

O resultado primário do estudo é a soroconversão para os 9 genótipos de HPV na vacina Gardasil-9. Este desfecho será analisado como uma variável binária (soropositivo/soronegativo) e como um valor numérico contínuo (títulos de anticorpos). Os resultados secundários do estudo avaliarão o impacto da vacinação na infecção e doença por HPV. As variáveis ​​de interesse incluem infecção prevalente por HPV, infecção incidente por HPV, displasia prevalente associada ao HPV e displasia incidente. Variáveis ​​de resultado clínico também serão interpoladas a partir dos dados, incluindo eliminação e/ou persistência da infecção por HPV e eliminação, persistência ou progressão da doença associada ao HPV. Todas as doenças serão avaliadas por local (tecido mucoso) e as definições para as variáveis ​​relacionadas ao HPV dependerão da especificidade do genótipo. Todas as variáveis ​​serão coletadas a cada 6 meses. Tempo até o evento (por exemplo, eliminação viral, progressão da lesão) também serão extraídos dos dados prospectivos para avaliar os impactos clínicos da vacinação. Os dados serão estratificados por variáveis ​​demográficas e de história social para identificar preditores de soroconversão e desfechos clínicos e controle de fatores de confusão.

Métodos estatísticos: As covariáveis ​​categóricas serão descritas por contagens e porcentagens relatadas, enquanto as covariáveis ​​contínuas serão relatadas usando médias e desvios padrão. Distribuições de covariáveis ​​categóricas serão comparadas entre grupos soropositivos/negativos usando um teste exato de Fisher, e covariáveis ​​contínuas serão comparadas usando testes de Wilcoxon rank sum. Para testar a hipótese primária - que as taxas de soropositividade não diferem das taxas publicadas de 95% em populações HIV-negativas - será usado um teste unilateral de proporção de uma amostra.

A fim de determinar quais fatores demográficos influenciam as variáveis ​​nesta população após o ajuste do potencial de confusão, várias análises de regressão serão usadas. Para variáveis ​​binárias, será utilizada regressão logística, enquanto para variáveis ​​contínuas será utilizada regressão linear típica. Para variáveis ​​de tempo até o evento, será usada a regressão de Cox e, para variáveis ​​que são proporções, será usada a regressão Beta. Ao usar medições repetidas, a independência será mantida controlando a ID do sujeito como um efeito aleatório ou fixo. Se necessário, serão utilizados métodos Bayesianos.

Potência/tamanho da amostra: Assumindo uma taxa de soroconversão de 95% em pacientes HIV negativos, 150 pacientes inscritos dariam um poder de cerca de 99% para detectar uma taxa de soroconversão de 80%. O design também tem um poder de 80% se a verdadeira taxa de soroconversão em pacientes com Gardasil for de 89%. O projeto não será bem alimentado para detectar reduções <6% nas taxas de soroconversão da literatura publicada.