HIV 감염자에 대한 Gardasil-9 HPV 백신의 면역원성 (AGO-Gard)

배경 및 의의

HPV는 전부는 아니지만 대부분의 자궁경부암과 항문암 및 두경부 편평 세포 암종의 50% 이상에 대한 병인입니다. HPV 감염, 전암성 및 암성 병변은 항레트로바이러스 요법으로 잘 조절되는 HIV 감염 환자를 포함하여 HIV(PLWHIV)에 걸린 사람들에게 더 널리 퍼집니다. HPV 백신은 L1 주요 캡시드 단백질의 발현을 기반으로 개발되어 바이러스 유사 입자를 만들고 지속적인 감염 및 사고 전암(자궁경부/항문 상피내 신생물, CIN/AIN)에 대한 유형별 보호와 함께 인상적인 효능을 입증했습니다. HIV에 감염되지 않은 인구. 이러한 백신에는 4가 Gardasil(4vHPV)과 보다 최근의 1가 Gardasil(Gardasil-9)이 포함됩니다.

4vHPV는 PLWHIV를 예방하는 데 활용되었습니다. 일반적으로 우수한 혈청전환율(90% 이상)이 HPV-18에 대해 약간 더 낮은 비율로 나타났으며, 낮은 CD4 세포 수, 낮은 CD4 세포 수 최저 또는 제어되지 않은 HIV 복제에서 나타났습니다. 혈청 전환율은 HIV 음성 인구에서 보이는 것보다 약간 낮은 것으로 보입니다(>95%). 또한 HPV-6 및 18에 대한 역가는 7-12세 어린이의 HIV 음성 이력 대조군에 비해 낮은 것으로 나타났습니다. 이것은 인플루엔자, A형 간염 또는 B형 간염에 대한 PLWHIV의 백신접종이 바람직한 혈청전환율(50-70%)보다 낮은 결과를 낳았고 cART에서 더 높은 비율과 더 높은 CD4 세포 수를 나타냈다는 관찰과 일치합니다. 지금까지 성인 PLWHIV에서 Gardasil-9의 면역원성을 설명한 연구는 단 한 건뿐이었습니다. 조사자들은 Gardasil-9를 투여받은 100개의 면역 손상되지 않은/바이러스 억제된 PLWHIV 모두에서 9가지 HPV 유형 모두에 대한 혈청전환을 보고했으며, 기존 혈청 반응성이 있는 사람들에서 더 높은 항체 GMT를 보고했습니다. 벨기에에서 실시된 이 코호트 연구에는 등록 시 평균 연령이 38세인 주로 백인(68%) 남성(85%)이 포함되었습니다. HIV 감염 성인의 다양한 인구통계학적 집단에서 Gardasil-9의 면역원성을 탐구하는 문헌이 부족합니다.

HIV 양성 성인에서 4vHPV를 사용한 효능 연구는 기껏해야 혼합된 결과를 제공했습니다. 이전에 상당한 수준의 HPV 노출이 있었던 HIV 양성 남녀에 대한 한 연구에서는 향후 AIN2/3 발병을 예방하는 데 있어 HPV 백신 접종의 효과가 없음을 보여주었습니다. 이는 기준선(각각 30% 및 50%) 및 이 코호트의 고연령(평균 47세)에서 AIN2/3을 가진 남성 및 여성을 포함하는 것과 관련이 있을 수 있습니다. 9~65세(평균 39세)의 여성을 대상으로 2년간 추적 조사한 또 다른 연구에서 4vHPV는 사마귀 발생 또는 백신 유형의 지속적인 감염이라는 복합 종점에 대해 1.0/100 환자-년의 비율로 중간 정도의 효능을 보였습니다. . 이는 HIV에 감염되지 않은 여성의 경우 0.1/100 환자-년, HIV 음성 백신을 접종하지 않은 여성의 경우 1.5의 비율과 비교됩니다. 이 겸손한 효능에 대한 이유는 명확하지 않지만 세포 면역의 결함 및/또는 코호트의 연령 때문일 수 있습니다. 또한 이러한 HIV 감염자 중 다수는 이전에 일부 백신 유형에 노출되었으며 다른 발암성 HPV 유형과 동시 감염되는 경우가 많습니다. 이러한 과도한 HPV 노출은 CIN/AIN을 촉진하고 효능 종점을 혼란스럽게 할 수 있습니다. 중요한 것은 CIN3+를 가진 HIV 양성 여성이 CIN3+를 가진 HIV 음성 여성에 비해 비전통적인 발암성 HPV 유형의 유병률이 거의 4배 더 높다는 것입니다. 이 발견은 HIV 양성 여성에서 4vHPV의 적당한 효능이 Gardasil-9를 사용함으로써 실질적으로 개선될 수 있음을 시사합니다. 현재까지 성인 PLWHIV에서 HPV 감염, CIN 또는 AIN 예방에 대한 Gardasil-9의 효능을 보고한 연구는 없습니다.

HIV의 적절한 관리에도 불구하고 HPV 감염 및 관련 병리의 위험이 증가한 PLWHIV의 다양한 집단에서 Gardasil-9 백신 접종으로 생성된 면역원성 및 면역 보호를 평가할 미충족 요구가 분명히 있습니다. 우리는 잘 통제된 HIV를 가진 사람들이 Gardasil-9 백신 접종 후 혈청전환을 하고 모든 9가지 HPV 유형에 대한 고역가 항체를 개발할 것이라는 가설을 세웁니다. 또한, 우리는 잘 통제된 HIV 양성인 개인이 백신에서 HPV 유형에 기인한 CIN/AIN 발생률 감소 및 HPV 감염 발생률 감소로 단기 효능을 보일 것이라고 가정합니다. 이 효능은 기본적으로 주어진 유형에 대해 혈청 음성이고 HPV DNA 음성인 사람들에게서 주로 나타납니다. 주어진 백신 유형에 대해 혈청 반응 양성이지만 HPV DNA 음성인 사람들은 백신 접종 후 더 높은 역가의 반응을 보일 것으로 예측됩니다. 이 하위 집합(혈청 양성, DNA 음성) 및 기타 하위 집합의 효능은 자세히 연구되지 않았습니다. 이러한 제안된 연구의 목표는 잘 통제된 HIV 양성 집단에서 Gardasil-9의 면역원성과 단기 효능을 보여주는 것입니다.

연구 설계 및 절차

이 연구는 적절하게 관리되는 HIV 감염을 앓고 있는 성인 남성과 여성에서 Gardasil-9의 면역원성을 평가하는 단일 센터 전향적 개입 시험입니다. 이 연구에는 남성과 여성이 모두 포함되며 University Medical Center에서 치료를 받고자 하는 환자 인구의 성별, 인종, 민족, 성적 취향 및 사회경제적 지위를 반영합니다.

정보에 입각한 동의를 얻은 후 등록된 모든 참가자는 0, 1 및 6개월에 제품 라벨당 3회 용량 Gardasil-9 백신을 받게 됩니다. 피험자는 백신 접종 후 최소 30분 동안 관찰됩니다. 연구에 동의하는 참가자는 등록 방문 시 사회인구학적 설문조사를 완료합니다. 0, 7, 12 및 18개월 방문 시 참가자는 사회력 조사를 완료하고 전체 정맥혈, 타액 및 항문 면봉을 수집합니다. 여성 참여자로부터 자궁경부/질 면봉도 채취합니다. 전혈은 혈청을 얻기 위해 처리되며, 이는 분주되어 -80C에서 저장됩니다. 혈청 전환율과 항체 역가를 결정하기 위해 경쟁력 있는 Luminex 면역분석법(cLIA, Merck)으로 혈청 샘플을 HPV 항체에 대해 테스트합니다. 타액과 면봉에서 분리한 게놈 DNA는 HPV MY-Seq(high-throughput sequencing)에 의해 HPV 유전자형 특이적 감염에 대해 테스트됩니다. 연구와 관련된 임상 실험실 테스트 결과는 참가자의 전자 의료 기록에서 캡처됩니다. 임상 치료를 위해 생검과 함께 자궁경부 질확대경검사 또는 항문경검사를 받는 환자의 경우, HPV DNA 유전자형 검사를 위해 UMC 병리과에서 잔여 생검 표본을 얻을 것입니다.

연구 참가자의 면역학적 반응은 이전에 발표된 과거(HIV 음성 성인) 대조군과 비교됩니다. 또한, 유행하고 발생하는 HPV 유전자형 특정 감염 및 항문생식기 이형성증의 임상 결과를 평가하여 혈청전환/고역가 항체를 생성하는 참가자를 혈청전환/저역가 항체를 생성하지 않는 참가자와 비교하고 포함된 고위험 HPV 유전자형을 비교합니다. 백신에 포함되지 않은 고위험 HPV 유전자형에 대한 백신.

계획된 분석

연구의 주요 결과는 Gardasil-9 백신의 9가지 HPV 유전자형으로의 혈청전환입니다. 이 결과는 이진 변수(혈청 양성/혈청 음성) 및 연속 수치(항체 역가)로 분석됩니다. 이 연구의 2차 결과는 HPV 감염 및 질병에 대한 예방접종의 영향을 평가할 것입니다. 관심 변수에는 만연한 HPV 감염, 우발적 HPV 감염, 만연한 HPV 관련 이형성증 및 우발적 이형성증이 포함됩니다. HPV 감염의 제거 및/또는 지속성 및 HPV 관련 질병의 제거, 지속성 또는 진행을 포함하여 임상 결과 변수도 데이터에서 보간됩니다. 모든 질병은 부위(점막 조직) 기준으로 평가되며 HPV 관련 변수에 대한 정의는 유전자형 특이성에 따라 달라집니다. 모든 변수는 각 6개월 시점에서 수집됩니다. 이벤트까지의 시간(예: 바이러스 제거, 병변의 진행) 또한 예방 접종의 임상적 영향을 평가하기 위해 전향적 데이터에서 추출될 것입니다. 데이터는 인구통계학적 및 사회적 이력 변수에 의해 계층화되어 혈청 전환 및 임상 결과의 예측 인자를 식별하고 교란 요인에 대한 제어를 식별합니다.

통계적 방법: 범주형 공변량은 보고 개수와 백분율로 설명되며 연속 공변량은 평균과 표준 편차를 사용하여 보고됩니다. 범주형 공변량 분포는 Fisher 정확 테스트를 사용하여 혈청 양성/음성 그룹 간에 비교되고 연속 공변량은 Wilcoxon 순위 합계 테스트를 사용하여 비교됩니다. 혈청양성률이 HIV 음성 집단에서 발표된 비율인 95%와 다르지 않다는 1차 가설을 테스트하기 위해 비율의 일방적 일표본 테스트가 사용됩니다.

잠재적 혼란 조정 후 이 모집단의 변수에 영향을 미치는 인구통계학적 요인을 결정하기 위해 몇 가지 회귀 분석이 사용됩니다. 이진 변수의 경우 로지스틱 회귀가 사용되는 반면 연속 변수의 경우 일반적인 선형 회귀가 사용됩니다. 이벤트까지의 시간 변수에 대해서는 Cox 회귀가 사용되며 비율 변수에 대해서는 베타 회귀가 사용됩니다. 반복 측정 시 피험자 ID를 무작위 또는 고정 효과로 제어하여 독립성을 유지합니다. 필요한 경우 베이지안 방법이 사용됩니다.

검정력/표본 크기: HIV 음성 환자의 혈청 전환율이 95%라고 가정하면 등록된 환자 150명은 혈청 전환율 80%를 감지하는 데 약 99%의 검정력을 제공합니다. Gardasil 환자의 실제 혈청 전환율이 89%인 경우 디자인의 검정력도 80%입니다. 이 설계는 출판된 문헌에서 혈청 전환율이 6% 미만으로 감소하는 것을 감지할 수 있는 능력이 충분하지 않습니다.