新たに診断された多発性骨髄腫移植不適格患者におけるダラツムマブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせたベランタマブ マフォドチンの安全性と臨床活性を調査する研究

包含基準:

1. 参加者は 18 歳以上である必要があります。

2. -骨髄中のモノクローナル形質細胞が10％以上、または生検で形質細胞腫が証明され、カルシウム、腎臓、貧血、骨（CRAB）基準または悪性腫瘍基準のバイオマーカーの少なくとも1つを満たすMMが記録されている：

   CRAB基準:

   v. 高カルシウム血症: 血清カルシウム >0.25 mmol/L (>1 mg/dL) 正常上限 (ULN) または >2.75 mmol/L (>11 mg/dL) より高い。

   vi.腎不全：クレアチニンクリアランス＜40mL/分または血清クレアチニン＞177μmol/L（＞2mg/dL）。

   vii. 貧血: ヘモグロビン > 2 g/dL が正常の下限より低い、またはヘモグロビン < 10 g/dL。

   ⅷ． 骨病変：骨格X線撮影、CT、またはPET-CTでの1つまたは複数の溶骨性病変。

   悪性腫瘍のバイオマーカー:

   d. -クローン骨髄形質細胞の割合が60％以上。 e.関与：関与していない血清遊離軽鎖（FLC）比≥100。 f. 磁気共鳴画像法 (MRI) 検査で 1 つ以上の限局性病変。

3. -次のいずれかとして定義される、測定可能な疾患の少なくとも1つの側面を持っている必要があります。

   1. 尿中Mタンパク排泄≧200mg/24時間（≧0.2g/24時間）、または
   2. 血清Mタンパク質濃度≧0.5g/dL（≧5.0g/L）、または
   3. 血清 FLC アッセイ：FLC レベルが 10 mg/dL 以上（100 mg/L 以上）で、血清 FLC 比が異常（<0.26 または >1.65）。
4. -幹細胞移植を伴う大量化学療法の忍容性に悪影響を及ぼす可能性がある心臓、肺、またはその他の主要な臓器機能障害などの重大な併存疾患があるため、ASCTを伴う大量化学療法の候補ではありません。 参加者は、ESMO ガイドラインで推奨されている、年齢、併存疾患、認知および身体的状態に基づくスコアリング システムである IMWG フレイル インデックスによって評価されます。 IMWG虚弱指数スコア1または2の参加者は、移植不適格と見なされます。 移植不適格の理由は、症例報告フォーム（CRF）に収集されます。
5. 0-2のECOGパフォーマンスステータス（付録1を参照）。

6. 以下の実験室評価によって定義される適切な器官系機能。 血液学

   1. -絶対好中球数（ANC）≥1.25 X 109 / L;過去 14 日間の GCSF の使用は許可されていません。
   2. ヘモグロビン≧8.0g/dL;過去 14 日以内の輸血は許可されていません。

   3. 骨髄が50%を超えて骨髄腫に関与している場合、血小板数が50 x 109/L以上。 それ以外は≧75 x 109/L;過去 14 日間の輸血は、このレベルに達することはできません。

      肝臓

   4. -総ビリルビン≤1.5xULN（ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが35％未満の場合、分離ビリルビン≥1.5xULNは許容されます）。
   5. ALT ≤ 2.5xULN。腎臓
   6. eGFR≧30mL/分/1.73 m2; Modified Diet in Renal Disease (MDRD) 式を使用して計算されます。
   7. スポット尿 (アルブミン/クレアチニン比) <500 mg/g (56 mg/mmol) または
   8. 尿ディップスティック: 陰性の痕跡; ≥1+ の場合、アルブミン/クレアチニン比が <500 mg/g [56 mg/mmol] であることが確認された場合にのみ適格 (最初の排尿からのスポット尿)。

7. 女性参加者: 避妊の使用は、臨床研究に参加する人々の避妊方法に関する地域の規制と一致している必要があります。

   女性の参加者は、妊娠中または授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

   • 次のように定義された出産の可能性のある女性 (WOCBP) ではありません。

     1. 45歳以上で1年以上月経がない
     2. -子宮摘出術および卵巣摘出術の歴史のない2年未満の無月経である参加者は、スクリーニング評価時に閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン値を持っている必要があります

     3. 子宮摘出後、両側卵巣摘出後、または卵管結紮後。 文書化された子宮摘出術または卵巣摘出術は、実際の処置の医療記録で確認するか、超音波で確認する必要があります。 卵管結紮は、実際の手順の医療記録で確認する必要があります。

        また

   • WOCBP であり、レナリドマイドによる治療を開始する 4 週間前から、治療中、投与中断中、およびその後 4 週間継続する、2 つの信頼できる避妊法 (1 つの方法は非常に効果的で、もう 1 つの効果的な [バリア] 法) を使用しています。レナリドミド治療の中止。 その後、WOCBP 参加者は、ベランタマブ マフォドチンの中止後さらに 4 か月間、またはダラツムマブの中止後 3 か月間、非常に効果的な信頼できる避妊法を 1 つ使用する必要があります。 WOCBP はまた、治療中、投与中断中、およびレナリドミドの最終投与後 28 日間、またはダラツムマブ治療の中止後 3 か月間、またはベランタマブの中止後 4 か月間、生殖目的で卵子 (卵子、卵母細胞) を提供しないことに同意する必要があります。いずれか長い方のマフォドチン治療。 避妊のガイダンスについては、付録 2 を参照してください。

   WOCBP は、治療開始前に 2 回の妊娠検査で陰性でなければなりません。 最初の検査はレナリドマイド治療開始前の 10 ～ 14 日以内に、2 回目の検査は 24 時間以内に実施する必要があります。

   研究者がこれらの妊娠検査の結果が陰性であることを確認するまで、参加者はレナリドミドを受けるべきではありません。 治験責任医師は、避妊法の有効性を試験治療の初回投与との関係で評価する必要があります。 治験責任医師は、病歴、月経歴、および最近の性行為のレビューを担当し、妊娠がほとんど検出されていない女性が含まれるリスクを減らします。

8. 男性参加者: 避妊の使用は、臨床試験に参加する人々の避妊方法に関する地域の規制と一致している必要があります。

   男性参加者は、介入期間中、およびレナリドミドの最終投与から 28 日後まで、またはダラツムマブの中止から 3 か月後まで、またはベランタマブ マフォドチンの最終投与から 6 か月後のいずれか長い方まで、以下に同意する場合に参加する資格があります。変更された精子のクリアランスを可能にします。

   • 精子提供を控える

   さらに次のいずれか:

   • 好みの通常のライフスタイルとして異性愛者の性交を控え（長期的かつ持続的に禁欲する）、禁欲を続けることに同意する、または
   • 以下に詳述するように、避妊/バリアの使用に同意する必要があります。

   精管切除が成功したとしても、男性用コンドームを使用することに同意し、女性パートナーは、出産の可能性のある女性と性交する場合と同様に、年間 1% 未満の失敗率で非常に効果的な追加の避妊法を使用することに同意します (以下を含む)。妊娠中の女性）。

9. 参加者は、研究手順を理解し、書面によるインフォームドコンセントを提供することにより、研究への参加に同意できる必要があります。

除外基準:

次の基準のいずれかに該当する場合、参加者は研究から除外されます。

1. -MMまたはSMMの以前の全身療法。

   • 注 1: ステロイドの緊急コース (最大 4 日間、1 日あたり 40 mg を超えないデキサメタゾン [または同等物] [つまり、合計 160 mg] と定義) は許可されています。
   • 注 2: 治験薬の最初の投与の少なくとも 2 週間前に発生し、参加者が放射線関連の毒性から回復し、参加者がコルチコステロイドの投与を必要としなかった場合、登録前に焦点緩和放射線が許可されます (放射線誘発性の有害事象については、上記の注 1 で指定された期間よりも長い期間)
2. -末梢神経障害または神経因性疼痛グレード2以上、国立がん研究所、有害事象の共通毒性基準（NCI CTCAE）バージョン5で定義されています。
3. -治験薬の初回投与前2週間以内の大手術（注：参加者は、大手術後に臨床的に安定している必要があります）。
4. -活動的な腎状態の存在（感染、透析の必要性、または参加者の安全に影響を与える可能性のあるその他の重大な状態）。 MMに起因する孤立したタンパク尿のある参加者は、他の選択基準を満たしている場合に適格です。
5. -重大および/または不安定な既存の医学的または精神的障害、または参加者の安全、インフォームドコンセントの取得、または研究手順への遵守を妨げる可能性のあるその他の状態（実験室の異常を含む）。
6. -局所療法によって制御されず、可逆的凝固障害によって説明されない活動的な粘膜または内出血の証拠。
7. -腹水、脳症、凝固障害、低アルブミン血症、食道または胃静脈瘤、持続性黄疸、または肝硬変の存在によって定義される現在活動性の不安定な肝臓または胆道疾患。 （ギルバート症候群または無症候性胆石を除く。それ以外の場合は安定した非肝硬変性慢性肝疾患、または治験責任医師の評価による悪性腫瘍の肝胆道病変を除く）。

8. MM以外の以前または同時の悪性腫瘍を持つ参加者は除外されます。 例外は、外科的に治療された非浸潤性子宮頸がん、または少なくとも 2 年間医学的に安定していると考えられているその他の悪性腫瘍です。 -参加者は、この病気のホルモン療法以外の積極的な治療を受けてはなりません。

   o 注: 根治治療を受けた非黒色腫皮膚がんの参加者は、2 年間の制限なしで許可されます。

9. -次のいずれかを含む心血管リスクの証拠：

   • -現在の臨床的に重要な未治療の不整脈の証拠。これには、臨床的に重要なECG異常、2度（Mobitz Type II）、または3度の房室（AV）ブロックが含まれます。
   • ベースラインQT間隔が470ミリ秒を超えるスクリーニング12誘導心電図
   • -心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはスクリーニングから3か月以内のステントまたはバイパス移植の病歴。
   • -ニューヨーク心臓協会の機能分類システム（付録3）で定義されているクラスIIIまたはIVの心不全。
   • コントロールされていない高血圧。
10. -参加者は既知の慢性閉塞性肺疾患（COPD）（1秒間の強制呼気量として定義[FEV1]予測正常値の50％未満）、持続性喘息、または過去2年以内の喘息の病歴（制御された間欠性喘息または制御された）軽度の持続性喘息は許可されます）。 注: COPD が既知または疑われる参加者は、スクリーニング時に FEV1 テストを受ける必要があります。
11. 治療が必要な活動性感染症。

12. -既知のHIV感染、参加者が次のすべての基準を満たすことができない場合：

    • -少なくとも4週間の抗レトロウイルス療法（ART）が確立されており、HIVウイルス量が400コピー/ mL未満。
    • CD4+ T 細胞 (CD4+) 数が 350 細胞/μL 以上。
    • 過去 12 か月以内に AIDS を定義する日和見感染症の病歴はありません。 o 注: 薬物間相互作用および/または関連するベランタマブ マフォドチンまたはその他の併用製品との重複毒性を有する可能性のある ART および予防用抗菌薬を考慮する必要があります (セクション 7.2、薬物相互作用を参照)。

13. -B型肝炎の血清陽性である（B型肝炎表面抗原[HBsAg]の陽性検査によって定義される）スクリーニング時または試験治療の初回投与前の3か月以内。

    • 注 1: 感染が解決された参加者 (すなわち、B 型肝炎コア抗原 [antiHBc] に対する抗体または B 型肝炎表面抗原 [antiHBs] に対する抗体が陽性の参加者) は、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) を使用してスクリーニングする必要があります。 PCR陽性の方は対象外となります。
    • 注 2: 以前のワクチン接種を示す抗 HBs の存在は、除外基準にはなりません。

14. -陽性のC型肝炎抗体検査結果または陽性のC型肝炎RNA検査結果 スクリーニング時または研究治療の最初の投与前3か月以内 参加者が以下の基準を満たすことができない場合:

    • RNA検査陰性
    • 抗ウイルス治療の成功 (通常は 8 週間) が必要であり、続いて少なくとも 4 週間のウォッシュアウト期間の後に C 型肝炎ウイルス (HCV) RNA 検査が陰性である必要があります。

15. -軽度の点状角膜症を除く現在の角膜上皮疾患。

    o 注: 軽度の点状角膜症の参加者は許可されます。

16. -抗ウイルス予防に対する不耐性または禁忌。
17. 抗血栓予防に耐えられない。
18. -過去3か月以内の静脈血栓塞栓症の活動性または病歴。
19. -スクリーニング時のALアミロイドーシス（軽鎖アミロイドーシス）、活動性POEMS症候群（多発神経障害、器官肥大症、内分泌障害、単クローン性血漿増殖性障害、皮膚の変化）または活動性形質細胞白血病。
20. MMによる髄膜または中枢神経系の関与の臨床的徴候を示すか、その病歴がある。
21. -既知の不耐性または即時または遅延過敏反応または特異体質の反応：ベランタマブマフォドチンに化学的に関連する薬物、または研究治療の構成要素のいずれか。ダラツムマブ皮下 (SC) またはその賦形剤のいずれかに;または注入されたタンパク質製品、スクロース、ヒスチジン、およびポリソルベート 80.
22. -治験薬の初回投与前の14日または5半減期（どちらか長い方）以内の治験薬の使用。
23. -治験薬の初回投与前7日以内の血漿交換。
24. -制御されていない皮膚疾患のある参加者。
25. -強力または中程度のCYP3A4阻害剤または誘導剤を併用投与している参加者
26. -参加者の安全を妨げ、インフォームドコンセントまたは研究手順への遵守を妨げる可能性のある深刻なおよび/または不安定な既存の医学的、精神障害またはその他の状態（実験室の異常を含む）。
27. -参加者は、ベランタマブマフォドチンの初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種してはなりません。
28. 参加者は、ベランタマブ マフォドチンの投与中はコンタクト レンズを使用しないでください。