Een studie om de veiligheid en klinische activiteit van Belantamab Mafodotin in combinatie met Daratumumab, Lenalidomide en Dexamethason te onderzoeken bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde multipel myeloom Transplantatie komt niet in aanmerking

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer moet ≥ 18 jaar of ouder zijn.

2. Monoklonale plasmacellen in het beenmerg ≥10% of aanwezigheid van een door biopsie bewezen plasmacytoom en gedocumenteerde MM die voldoen aan ten minste één van de criteria voor calcium, nier, anemie, bot (CRAB) of biomarkers van maligniteit:

   CRAB-criteria:

   v. Hypercalciëmie: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) of >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   vi. Nierinsufficiëntie: creatinineklaring <40 ml/min of serumcreatinine >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   vii. Bloedarmoede: hemoglobine >2 g/dl onder de ondergrens van normaal of hemoglobine <10 g/dl.

   viii. Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of PET-CT.

   Biomarkers van maligniteit:

   d. Klonaal beenmergplasmacelpercentage ≥60%. e. Betrokken: niet-betrokken serum vrije lichte keten (FLC) ratio ≥100. f. Meer dan 1 focale laesie in onderzoeken met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).

3. Moet ten minste ÉÉN aspect van meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als een van de volgende:

   1. Urine M-proteïne-uitscheiding ≥200 mg/24 uur (≥0,2 g/24 uur), of
   2. Serum M-eiwitconcentratie ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l), of
   3. Serum FLC-assay: betrokken FLC-niveau ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) en een abnormale serum-FLC-ratio (<0,26 of >1,65).
4. Geen kandidaat voor hooggedoseerde chemotherapie met ASCT vanwege de aanwezigheid van significante comorbide aandoening(en), zoals cardiale, pulmonale of andere ernstige orgaandisfunctie die waarschijnlijk een negatieve invloed hebben op de verdraagbaarheid van hogedosischemotherapie met stamceltransplantatie. De deelnemers worden beoordeeld aan de hand van de IMWG-frailty-index, een scoresysteem op basis van leeftijd, comorbiditeit en cognitieve en fysieke omstandigheden, dat wordt aanbevolen door de ESMO-richtlijnen. Deelnemers met een IMWG-frailty-indexscore van 1 of 2 worden beschouwd als niet-geschikt voor transplantatie. De reden(en) voor het niet in aanmerking komen voor transplantatie zullen worden verzameld in de case report-formulieren (CRF's).
5. ECOG-prestatiestatus van 0-2 (zie bijlage 1).

6. Adequate orgaansysteemfunctie zoals gedefinieerd door de onderstaande laboratoriumbeoordelingen. Hematologische

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,25 x 109/l; GCSF-gebruik in de afgelopen 14 dagen is NIET toegestaan.
   2. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl; transfusies in de afgelopen 14 dagen zijn NIET toegestaan.

   3. Aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 109/l als het beenmerg voor >50% betrokken is bij myeloom. Anders ≥75 x 109/L; transfusies in de afgelopen 14 dagen mogen dit niveau NIET bereiken.

      lever

   4. Totaal bilirubine ≤1,5xULN (geïsoleerd bilirubine ≥1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
   5. ALAT ≤ 2,5xULN. Nier
   6. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; berekend met behulp van de formule Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   7. Spot-urine (albumine/creatinine-ratio) <500 mg/g (56 mg/mmol) OF
   8. Urinepeilstok: Negatief spoor; indien ≥1+ komt alleen in aanmerking indien bevestigd <500 mg/g [56 mg/mmol] door albumine/creatinine-ratio (spoturine uit eerste urinelozing).

7. Vrouwelijke deelnemers: het gebruik van anticonceptie moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische onderzoeken:

   Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   • Wordt een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) niet als volgt gedefinieerd:

     1. ≥ 45 jaar en > 1 jaar geen menstruatie heeft gehad
     2. Deelnemers die minder dan 2 jaar amenorroe zijn zonder een voorgeschiedenis van een hysterectomie en ovariëctomie, moeten een follikelstimulerend hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie

     3. Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure.

        OF

   • Is een WOCBP en gebruikt twee methoden voor betrouwbare anticonceptie (een methode die zeer effectief is en een aanvullende effectieve [barrière]-methode), beginnend 4 weken vóór aanvang van de behandeling met lenalidomide, tijdens de therapie, tijdens dosisonderbrekingen en voortgezet gedurende 4 weken na stopzetting van de behandeling met lenalidomide. Daarna moeten WOCBP-deelnemers één methode van betrouwbare anticonceptie gebruiken die zeer effectief is gedurende nog eens 4 maanden na stopzetting van belantamab mafodotin of 3 maanden na stopzetting van daratumumab. WOCBP moet er ook mee instemmen geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren voor voortplantingsdoeleinden tijdens de behandeling, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 28 dagen na de laatste dosis lenalidomide of 3 maanden na stopzetting van de behandeling met daratumumab of 4 maanden na stopzetting van belantamab behandeling met mafodotin, afhankelijk van welke langer is. Raadpleeg bijlage 2 voor richtlijnen voor anticonceptie.

   Een WOCBP moet twee negatieve zwangerschapstesten hebben voordat de therapie wordt gestart. De eerste test moet binnen 10-14 dagen worden uitgevoerd en de tweede test binnen 24 uur vóór aanvang van de behandeling met lenalidomide.

   De deelnemer mag geen lenalidomide krijgen totdat de onderzoeker heeft geverifieerd dat de resultaten van deze zwangerschapstesten negatief zijn. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. De onderzoeker is verantwoordelijk voor een beoordeling van de medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een bijna onopgemerkte zwangerschap te verminderen.

8. Mannelijke deelnemers: het gebruik van anticonceptie moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken:

   Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en tot 28 dagen na de laatste dosis lenalidomide of 3 maanden na het stoppen met daratumumab of 6 maanden na de laatste dosis belantamab mafodotin, afhankelijk van wat het langst is, om zorgen voor klaring van gewijzigd sperma.

   • Doneer geen sperma

   PLUS ofwel:

   • Zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en ermee instemmen om onthouding te blijven, OF
   • Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie/barrière zoals hieronder beschreven:

   Ga akkoord met het gebruik van een mannencondoom, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, en de vrouwelijke partner om een ​​extra zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar, net als bij geslachtsgemeenschap met een vrouw in de vruchtbare leeftijd (inclusief zwangere vrouwtjes).

9. Deelnemers moeten de onderzoeksprocedures kunnen begrijpen en ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Eerdere systemische therapie voor MM of SMM.

   • OPMERKING 1: Een noodkuur met steroïden (gedefinieerd als niet meer dan 40 mg dexamethason [of equivalent] per dag gedurende maximaal 4 dagen [dat wil zeggen, in totaal 160 mg]) is toegestaan.
   • OPMERKING 2: Focale palliatieve bestraling is toegestaan ​​voorafgaand aan inschrijving, op voorwaarde dat dit ten minste 2 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel plaatsvond, dat de deelnemer is hersteld van stralingsgerelateerde toxiciteit en dat de deelnemer geen toediening van corticosteroïden nodig had (voor een langere periode dan gespecificeerd in OPMERKING 1 hierboven) voor bijwerkingen veroorzaakt door straling
2. Perifere neuropathie of neuropathische pijn graad 2 of hoger, zoals gedefinieerd door het National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.
3. Grote operatie binnen 2 weken voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel (OPMERKING: de deelnemer moet klinisch stabiel zijn na een grote operatie om aan de studie te kunnen deelnemen).
4. Aanwezigheid van een actieve nieraandoening (infectie, vereiste voor dialyse of een andere significante aandoening die de veiligheid van de deelnemer kan beïnvloeden). Deelnemers met geïsoleerde proteïnurie als gevolg van MM komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze voldoen aan de andere inclusiecriteria.
5. Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische of psychiatrische aandoening of andere aandoeningen (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
6. Bewijs van actieve mucosale of inwendige bloedingen die niet onder controle zijn door lokale therapie en niet worden verklaard door reversibele coagulopathie.
7. Huidige actieve onstabiele lever- of galziekte gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagvarices, aanhoudende geelzucht of cirrose. (behalve bij het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen; anders stabiele niet-cirrotische chronische leverziekte; of hepatobiliaire betrokkenheid van maligniteiten volgens de beoordeling van de onderzoeker).

8. Deelnemers met eerdere of gelijktijdige maligniteiten anders dan MM zijn uitgesloten. Uitzonderingen zijn chirurgisch behandeld cervicaal carcinoom in situ, of elke andere maligniteit die al ten minste 2 jaar als medisch stabiel wordt beschouwd. De deelnemer mag geen actieve therapie krijgen, behalve hormonale therapie voor deze ziekte.

   o LET OP: Deelnemers met curatief behandelde niet-melanome huidkanker zijn toegestaan ​​zonder beperking van 2 jaar.

9. Bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

   • Bewijs van huidige klinisch significante onbehandelde aritmieën, inclusief klinisch significante ECG-afwijkingen, tweedegraads (Mobitz Type II) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.
   • Screening van 12-afleidingen ECG met een baseline QT-interval >470 msec
   • Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypasstransplantatie binnen 3 maanden na screening.
   • Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (bijlage 3).
   • Ongecontroleerde hypertensie.
10. De deelnemer heeft chronische obstructieve longziekte (COPD) (gedefinieerd als een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde [FEV1] <50% van de voorspelde normaalwaarde), aanhoudend astma of een voorgeschiedenis van astma in de afgelopen 2 jaar (gecontroleerd intermitterend astma of gecontroleerd milde persisterende astma is toegestaan). OPMERKING: Deelnemers met bekende of vermoede COPD moeten een FEV1-test ondergaan bij de screening.
11. Actieve infectie die behandeling vereist.

12. Bekende hiv-infectie, tenzij de deelnemer aan alle volgende criteria kan voldoen:

    • Gevestigde antiretrovirale therapie (ART) gedurende ten minste 4 weken en hiv-virusbelasting <400 kopieën/ml.
    • Aantal CD4+ T-cellen (CD4+) ≥350 cellen/uL.
    • Geen voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infecties in de afgelopen 12 maanden. o OPMERKING: er moet rekening worden gehouden met ART en profylactische antimicrobiële middelen die een geneesmiddel-geneesmiddelinteractie kunnen hebben en/of overlappende toxiciteiten met belantamab mafodotin of andere combinatieproducten, indien relevant (zie rubriek 7.2, Geneesmiddelinteracties)

13. Seropositief zijn voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]) bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    • OPMERKING 1: Deelnemers met een verdwenen infectie (d.w.z. deelnemers die positief zijn voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [antiHBc] of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen [antiHBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymerasekettingreactie (PCR). Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
    • OPMERKING 2: aanwezigheid van anti-HB's die wijzen op eerdere vaccinatie vormt geen uitsluitingscriterium.

14. Positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat of positief hepatitis C RNA-testresultaat bij screening of binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, tenzij de deelnemer aan de volgende criteria kan voldoen:

    • RNA-test negatief
    • Een succesvolle antivirale behandeling (meestal 8 weken) is vereist, gevolgd door een negatieve hepatitis C-virus (HCV) RNA-test na een wash-outperiode van ten minste 4 weken.

15. Huidige aandoening van het hoornvliesepitheel, behalve milde keratopathie punctata.

    o LET OP: Deelnemers met milde keratopathie punctata zijn toegestaan.

16. Intolerantie of contra-indicaties voor antivirale profylaxe.
17. Kan antitrombotische profylaxe niet verdragen.
18. Actieve of voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie in de afgelopen 3 maanden.
19. AL-amyloïdose (lichte keten-amyloïdose), actief POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale plasmaproliferatieve stoornis, huidveranderingen) of actieve plasmacelleukemie op het moment van screening.
20. Klinische symptomen vertonen van of met een bekende voorgeschiedenis van betrokkenheid van het meningeale of centrale zenuwstelsel door MM.
21. Bekende intolerantie of onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of idiosyncratische reactie op: geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan belantamab mafodotin, of een van de componenten van de onderzoeksbehandeling; daratumumab subcutaan (SC) of een van zijn hulpstoffen; of geïnfuseerde eiwitproducten, sucrose, histidine en polysorbaat 80.
22. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Plasmaferese binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. Deelnemers met ongecontroleerde huidziekte.
25. Deelnemers met gelijktijdige toediening van een sterke of matige CYP3A4-remmer of -inductor
26. Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische stoornis of andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren.
27. De deelnemer mag binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis belantamab mafodotin geen levend of levend verzwakt vaccin hebben gekregen.
28. De deelnemer mag geen contactlenzen gebruiken terwijl hij belantamab mafodotin krijgt.