Un estudio para investigar la seguridad y la actividad clínica de belantamab mafodotin en combinación con daratumumab, lenalidomida y dexametasona en pacientes con diagnóstico reciente de mieloma múltiple no elegible para trasplante

Criterios de inclusión:

1. El participante debe tener ≥ 18 años o más.

2. Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10% o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia y MM documentado que satisface al menos uno de los criterios de calcio, renal, anemia, hueso (CRAB) o biomarcadores de malignidad:

   Criterios del CANGREJO:

   v. Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) por encima del límite superior normal (LSN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   vi. Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40 ml/min o creatinina sérica > 177 μmol/l (> 2 mg/dl).

   vii. Anemia: hemoglobina >2 g/dL por debajo del límite inferior de la normalidad o hemoglobina <10 g/dL.

   viii. Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET-TC.

   Biomarcadores de malignidad:

   d. Porcentaje de células plasmáticas de médula ósea clonal ≥60%. mi. Involucrado: relación de cadenas ligeras libres (FLC) en suero no involucradas ≥100. F. Más de 1 lesión focal en estudios de resonancia magnética nuclear (RMN).

3. Debe tener al menos UN aspecto de enfermedad medible, definida como una de las siguientes:

   1. Excreción de proteína M en orina ≥200 mg/24 h (≥0,2 g/24 h), o
   2. Concentración sérica de proteína M ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), o
   3. Ensayo de CLL en suero: nivel de CLL implicado ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) y una relación de CLL en suero anormal (<0,26 o >1,65).
4. No es candidato para quimioterapia de dosis alta con TACM debido a la presencia de condiciones comórbidas significativas, como disfunción cardíaca, pulmonar u otro órgano importante que probablemente tenga un impacto negativo en la tolerabilidad de la quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre. Los participantes serán evaluados por el índice de fragilidad IMWG, un sistema de puntuación basado en la edad, las comorbilidades y las condiciones cognitivas y físicas, que recomiendan las directrices de la ESMO. Los participantes con una puntuación del índice de fragilidad de IMWG de 1 o 2 se considerarán no elegibles para el trasplante. Los motivos de la inelegibilidad para el trasplante se recopilarán en los formularios de informe de casos (CRF).
5. Estado funcional ECOG de 0-2 (ver Apéndice 1).

6. Función adecuada del sistema de órganos según lo definido por las siguientes evaluaciones de laboratorio. hematológico

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,25 X 109/L; NO se permite el uso de GCSF en los últimos 14 días.
   2. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL; NO se permiten transfusiones en los últimos 14 días.

   3. Recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L si la médula ósea está >50% involucrada en el mieloma. De lo contrario ≥75 x 109/L; NO se permite que las transfusiones en los últimos 14 días alcancen este nivel.

      Hepático

   4. Bilirrubina total ≤1,5xLSN (la bilirrubina aislada ≥1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
   5. ALT ≤ 2,5xULN. Renal
   6. FGe ≥30 ml/min/1,73 m2; calculado utilizando la fórmula Dieta Modificada en Enfermedad Renal (MDRD).
   7. Orina puntual (proporción albúmina/creatinina) <500 mg/g (56 mg/mmol) O
   8. Tira reactiva de orina: rastro negativo; si ≥1+ solo es elegible si se confirma <500 mg/g [56 mg/mmol] mediante la relación albúmina/creatinina (orina puntual de la primera micción).

7. Mujeres participantes: el uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos:

   Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) definida de la siguiente manera:

     1. ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante > 1 año
     2. Las participantes que hayan tenido amenorrea durante < 2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.

     3. Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.

        O

   • es un WOCBP y usa dos métodos anticonceptivos confiables (un método que es altamente efectivo y un método [barrera] efectivo adicional), comenzando 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida, durante la terapia, durante las interrupciones de la dosis y continuando durante las 4 semanas siguientes interrupción del tratamiento con lenalidomida. A partir de entonces, las participantes del WOCBP deben utilizar un método anticonceptivo fiable que sea altamente eficaz durante 4 meses más tras la suspensión de belantamab mafodotin o 3 meses tras la suspensión de daratumumab. WOCBP también debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines reproductivos durante el tratamiento, durante las interrupciones de la dosis y durante los 28 días posteriores a la última dosis de lenalidomida o los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con daratumumab o los 4 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con belantamab. tratamiento con mafodotina, lo que sea más largo. Para obtener orientación sobre anticoncepción, consulte el Apéndice 2.

   Un WOCBP debe tener dos pruebas de embarazo negativas antes de iniciar la terapia. La primera prueba debe realizarse dentro de los 10 a 14 días y la segunda prueba dentro de las 24 horas antes del inicio de la terapia con lenalidomida.

   La participante no debe recibir lenalidomida hasta que el investigador haya verificado que los resultados de estas pruebas de embarazo son negativos. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis del tratamiento del estudio. El investigador es responsable de una revisión del historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo casi no detectado.

8. Participantes masculinos: el uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos:

   Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y hasta 28 días después de la última dosis de lenalidomida o 3 meses después de la interrupción de daratumumab o 6 meses después de la última dosis de belantamab mafodotin, lo que sea más largo, para permitir la eliminación de cualquier esperma alterado.

   • Abstenerse de donar esperma

   ADEMÁS:

   • Ser abstinente de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente, O
   • Debe estar de acuerdo en usar anticonceptivos/barrera como se detalla a continuación:

   Estar de acuerdo en usar un condón masculino, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa, y a su pareja femenina en usar un método anticonceptivo altamente efectivo adicional con una tasa de falla de <1% por año como cuando tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil (incluyendo hembras preñadas).

9. Los participantes deben ser capaces de comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Terapia sistémica previa para MM o SMM.

   • NOTA 1: Se permite un curso de emergencia de esteroides (definido como no más de 40 mg de dexametasona [o equivalente] por día durante un máximo de 4 días [es decir, un total de 160 mg]).
   • NOTA 2: Se permite la radiación paliativa focal antes de la inscripción, siempre que haya ocurrido al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, que el participante se haya recuperado de las toxicidades relacionadas con la radiación y que el participante no haya requerido la administración de corticosteroides (por un período más largo que el especificado en la NOTA 1 anterior) para eventos adversos inducidos por radiación
2. Neuropatía periférica o dolor neuropático Grado 2 o superior, según lo definido por el Instituto Nacional del Cáncer, Criterios de Toxicidad Común para Eventos Adversos (NCI CTCAE) Versión 5.
3. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (NOTA: el participante debe estar clínicamente estable después de una cirugía mayor para ingresar al estudio).
4. Presencia de condición renal activa (infección, requerimiento de diálisis o cualquier otra condición significativa que pueda afectar la seguridad del participante). Los participantes con proteinuria aislada resultante de MM son elegibles, siempre que cumplan con los demás criterios de inclusión.
5. Cualquier trastorno médico o psiquiátrico preexistente grave y/o inestable, u otras condiciones (incluidas anomalías de laboratorio) que podrían interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
6. Evidencia de hemorragia mucosa o interna activa no controlada por terapia local y no explicada por coagulopatía reversible.
7. Enfermedad hepática o biliar inestable activa actual definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis. (excepto para el síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos; enfermedad hepática crónica no cirrótica estable por lo demás; o compromiso hepatobiliar de malignidad según la evaluación del investigador).

8. Se excluyen los participantes con neoplasias malignas previas o concurrentes que no sean MM. Las excepciones son el carcinoma de cuello uterino in situ tratado quirúrgicamente o cualquier otra neoplasia maligna que se haya considerado médicamente estable durante al menos 2 años. El participante no debe estar recibiendo terapia activa, aparte de la terapia hormonal para esta enfermedad.

   o NOTA: Los participantes con cáncer de piel no melanoma tratado de forma curativa pueden participar sin una restricción de 2 años.

9. Evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

   • Evidencia de arritmias actuales clínicamente significativas no tratadas, incluidas anomalías clínicamente significativas en el ECG, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (Mobitz tipo II) o de tercer grado.
   • ECG de detección de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT inicial >470 ms
   • Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los 3 meses previos a la selección.
   • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (Apéndice 3).
   • Hipertensión no controlada.
10. El participante tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida (definida como un volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] <50 % del valor normal previsto), asma persistente o antecedentes de asma en los últimos 2 años (asma intermitente controlada o asma controlada). se permite el asma persistente leve). NOTA: Los participantes con EPOC conocida o sospechada deben realizarse una prueba de FEV1 en la selección.
11. Infección activa que requiere tratamiento.

12. Infección por VIH conocida, a menos que el participante pueda cumplir con todos los siguientes criterios:

    • Tratamiento antirretroviral (TAR) establecido durante al menos 4 semanas y carga viral del VIH <400 copias/mL.
    • Recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/uL.
    • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de SIDA en los últimos 12 meses. o NOTA: se debe tener en cuenta el TAR y los antimicrobianos profilácticos que pueden tener una interacción fármaco:fármaco y/o toxicidades superpuestas con belantamab mafodotina u otros productos combinados, según corresponda (consulte la Sección 7.2, Interacciones farmacológicas)

13. Ser seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    • NOTA 1: Los participantes con infección resuelta (es decir, los participantes con anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [antiHBc] o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [antiHBs]) deben someterse a pruebas de detección mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos.
    • NOTA 2: la presencia de antiHBs que indique vacunación previa no constituirá un criterio de exclusión.

14. Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C o resultado positivo de la prueba de ARN de la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que el participante pueda cumplir con los siguientes criterios:

    • Prueba de ARN negativa
    • Se requiere un tratamiento antiviral exitoso (generalmente de 8 semanas de duración), seguido de una prueba de ARN del virus de la hepatitis c (VHC) negativa después de un período de lavado de al menos 4 semanas.

15. Enfermedad epitelial corneal actual excepto queratopatía punteada leve.

    o NOTA: Se permiten participantes con queratopatía punteada leve.

16. Intolerancia o contraindicaciones a la profilaxis antiviral.
17. Incapaz de tolerar la profilaxis antitrombótica.
18. Activo o antecedentes de tromboembolismo venoso en los últimos 3 meses.
19. Amiloidosis AL (amiloidosis de cadena ligera), síndrome POEMS activo (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, trastorno proliferativo del plasma monoclonal, cambios en la piel) o leucemia de células plasmáticas activa en el momento de la selección.
20. Presentar signos clínicos de o con antecedentes conocidos de afectación meníngea o del sistema nervioso central por MM.
21. Intolerancia conocida o reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada o reacción idiosincrásica a: medicamentos químicamente relacionados con belantamab mafodotin, o cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio; daratumumab subcutáneo (SC) o a cualquiera de sus excipientes; o productos proteicos infundidos, sacarosa, histidina y polisorbato 80.
22. Uso de un fármaco en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
23. Plasmaféresis dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
24. Participantes con enfermedad de la piel no controlada.
25. Participantes con administración concomitante de un inhibidor o inductor potente o moderado de CYP3A4
26. Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras afecciones (incluidas anomalías de laboratorio) que podrían interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
27. El participante no debe haber recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de belantamab mafodotin.
28. El participante no debe usar lentes de contacto mientras recibe belantamab mafodotin.