Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit und klinischen Aktivität von Belantamab Mafodotin in Kombination mit Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine Transplantation nicht geeignet sind

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer muss ≥ 18 Jahre oder älter sein.

2. Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10 % oder Vorhandensein eines durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms und dokumentiertes MM, das mindestens eines der Kriterien für Kalzium, Nieren, Anämie, Knochen (CRAB) oder Biomarker für Malignität erfüllt:

   CRAB-Kriterien:

   v. Hyperkalzämie: Serumcalcium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dl) höher als die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dl).

   vi. Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 40 ml/min oder Serum-Kreatinin > 177 μmol/l (> 2 mg/dl).

   vii. Anämie: Hämoglobin >2 g/dl unter der unteren Normgrenze oder Hämoglobin <10 g/dl.

   VIII. Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT.

   Biomarker für Malignität:

   d. Plasmazellen-Prozentsatz des klonalen Knochenmarks ≥60 %. e. Beteiligt: ​​unbeteiligtes Verhältnis freier Leichtketten (FLC) im Serum ≥100. f. Mehr als 1 fokale Läsion in Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen.

3. Muss mindestens EINEN Aspekt einer messbaren Krankheit haben, definiert als einer der folgenden:

   1. M-Protein-Ausscheidung im Urin ≥ 200 mg/24 Std. (≥ 0,2 g/24 Std.) oder
   2. Serum-M-Protein-Konzentration ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l) oder
   3. Serum-FLC-Test: Beteiligter FLC-Wert ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) und abnormales Serum-FLC-Verhältnis (<0,26 oder >1,65).
4. Kein Kandidat für eine Hochdosis-Chemotherapie mit ASCT aufgrund des Vorhandenseins signifikanter komorbider Erkrankungen wie Herz-, Lungen- oder anderer schwerer Organstörungen, die sich wahrscheinlich negativ auf die Verträglichkeit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation auswirken. Die Teilnehmer werden anhand des IMWG-Frailty-Index bewertet, einem Bewertungssystem, das auf Alter, Komorbiditäten sowie kognitiven und körperlichen Bedingungen basiert und von den ESMO-Richtlinien empfohlen wird. Teilnehmer mit einem IMWG-Frailty-Index-Score von 1 oder 2 gelten als nicht transplantierbar. Der Grund bzw. die Gründe für die Nichteignung einer Transplantation werden in den Fallberichtsformularen (CRFs) erfasst.
5. ECOG-Leistungsstatus von 0-2 (siehe Anhang 1).

6. Angemessene Funktion des Organsystems, wie durch die nachstehenden Laboruntersuchungen definiert. Hämatologisch

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,25 x 109/l; Die Verwendung von GCSF innerhalb der letzten 14 Tage ist NICHT gestattet.
   2. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl; Transfusionen innerhalb der letzten 14 Tage sind NICHT erlaubt.

   3. Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l, wenn das Knochenmark zu > 50 % am Myelom beteiligt ist. Sonst ≥75 x 109/l; Transfusionen innerhalb der letzten 14 Tage dürfen diesen Wert NICHT erreichen.

      Leber

   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin ≥ 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %).
   5. ALT ≤ 2,5 x ULN. Nieren
   6. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; berechnet unter Verwendung der Modified Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel.
   7. Spot-Urin (Albumin/Kreatinin-Verhältnis) <500 mg/g (56 mg/mmol) ODER
   8. Urinmessstab: Negative Spur; wenn ≥1+ nur zulässig, wenn bestätigt <500 mg/g [56 mg/mmol] nach Albumin/Kreatinin-Verhältnis (Punkturin vom ersten Wasserlassen).

7. Weibliche Teilnehmer: Die Anwendung von Verhütungsmitteln sollte mit den lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen:

   Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   • Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie folgt definiert:

     1. ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
     2. Teilnehmer, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Bewertung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen

     3. Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.

        ODER

   • Ist ein WOCBP und wendet zwei Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung an (eine Methode, die hochwirksam ist, und eine zusätzliche wirksame [Barriere-] Methode), beginnend 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid, während der Therapie, während der Einnahmeunterbrechungen und 4 Wochen danach Absetzen der Lenalidomid-Behandlung. Danach müssen WOCBP-Teilnehmerinnen für weitere 4 Monate nach dem Absetzen von Belantamab-Mafodotin oder 3 Monate nach dem Absetzen von Daratumumab eine Methode der zuverlässigen Empfängnisverhütung anwenden, die hochwirksam ist. Das WOCBP muss außerdem zustimmen, während der Behandlung, während Dosisunterbrechungen und für 28 Tage nach der letzten Lenalidomid-Dosis oder 3 Monate nach Absetzen der Behandlung mit Daratumumab oder 4 Monate nach Absetzen von Belantamab keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden Mafodotin-Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Hinweise zur Empfängnisverhütung finden Sie in Anhang 2.

   Ein WOCBP muss vor Therapiebeginn zwei negative Schwangerschaftstests haben. Der erste Test sollte innerhalb von 10-14 Tagen und der zweite Test innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Lenalidomid-Therapie durchgeführt werden.

   Die Teilnehmerin sollte kein Lenalidomid erhalten, bis der Prüfarzt bestätigt hat, dass die Ergebnisse dieser Schwangerschaftstests negativ sind. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode im Verhältnis zur ersten Dosis des Studienmedikaments bewerten. Der Prüfer ist verantwortlich für eine Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einer fast unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.

8. Männliche Teilnehmer: Die Anwendung von Verhütungsmitteln sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen:

   Männliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und bis 28 Tage nach der letzten Lenalidomid-Dosis oder 3 Monate nach dem Absetzen von Daratumumab oder 6 Monate nach der letzten Belantamab-Mafodotin-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, folgendem zustimmen Ermöglichen Sie die Clearance von veränderten Spermien.

   • Verzichten Sie auf Samenspenden

   PLUS entweder:

   • Von heterosexuellem Verkehr als bevorzugter und üblicher Lebensweise abstinent sein (langfristig und dauerhaft abstinent) und zustimmen, abstinent zu bleiben, ODER
   • Muss der Verwendung von Verhütungsmitteln/Barrieren wie unten beschrieben zustimmen:

   Vereinbaren Sie die Verwendung eines Kondoms für den Mann, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und der Partnerin die Verwendung einer zusätzlichen hochwirksamen Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1% pro Jahr wie beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter (einschließlich schwangere Frauen).

9. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen und sich bereit erklären, an der Studie teilzunehmen, indem sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Vorherige systemische Therapie für MM oder SMM.

   • ANMERKUNG 1: Eine Notfallbehandlung mit Steroiden (definiert als nicht mehr als 40 mg Dexamethason [oder Äquivalent] pro Tag für maximal 4 Tage [d. h. insgesamt 160 mg]) ist zulässig.
   • ANMERKUNG 2: Eine fokale palliative Bestrahlung ist vor der Einschreibung erlaubt, vorausgesetzt, sie erfolgte mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, der Teilnehmer hat sich von strahlenbedingten Toxizitäten erholt und der Teilnehmer benötigte keine Kortikosteroidverabreichung (z einen längeren Zeitraum als den in ANMERKUNG 1 oben angegebenen) für strahlungsinduzierte unerwünschte Ereignisse
2. Periphere Neuropathie oder neuropathischer Schmerz Grad 2 oder höher, wie vom National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5 definiert.
3. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (HINWEIS: Der Teilnehmer muss nach einer größeren Operation klinisch stabil sein, um in die Studie aufgenommen zu werden).
4. Vorhandensein einer aktiven Nierenerkrankung (Infektion, Notwendigkeit einer Dialyse oder eine andere signifikante Erkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte). Teilnehmer mit isolierter Proteinurie infolge von MM sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die anderen Einschlusskriterien erfüllen.
5. Jegliche schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische oder psychiatrische Störung oder andere Zustände (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
6. Anzeichen einer aktiven Schleimhaut- oder inneren Blutung, die durch eine lokale Therapie nicht kontrolliert und nicht durch eine reversible Koagulopathie erklärt werden kann.
7. Aktuelle aktive instabile Leber- oder Gallenerkrankung, definiert durch das Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen, anhaltender Gelbsucht oder Zirrhose. (außer bei Gilbert-Syndrom oder asymptomatischen Gallensteinen; ansonsten stabiler, nicht zirrhotischer chronischer Lebererkrankung; oder hepatobiliärer Beteiligung einer Malignität gemäß der Einschätzung des Prüfarztes).

8. Teilnehmer mit anderen früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankungen als MM sind ausgeschlossen. Ausnahmen sind chirurgisch behandelte Zervixkarzinome in situ oder andere bösartige Erkrankungen, die seit mindestens 2 Jahren als medizinisch stabil gelten. Der Teilnehmer darf keine andere aktive Therapie als eine Hormontherapie für diese Krankheit erhalten.

   o HINWEIS: Teilnehmer mit kurativ behandeltem hellem Hautkrebs sind ohne 2-Jahres-Beschränkung zugelassen.

9. Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

   • Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unbehandelte Arrhythmien, einschließlich klinisch signifikanter EKG-Anomalien, AV-Block zweiten Grades (Mobitz Typ II) oder dritten Grades.
   • 12-Kanal-EKG-Screening mit einem Basis-QT-Intervall von >470 ms
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent- oder Bypass-Operation innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
   • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (Anhang 3).
   • Unkontrollierter Bluthochdruck.
10. Der Teilnehmer hat eine bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) (definiert als forciertes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde [FEV1] < 50 % des vorhergesagten Normalwerts), anhaltendes Asthma oder eine Vorgeschichte von Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre (kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes Asthma). leichtes persistierendes Asthma ist erlaubt). HINWEIS: Bei Teilnehmern mit bekannter oder vermuteter COPD muss beim Screening ein FEV1-Test durchgeführt werden.
11. Aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert.

12. Bekannte HIV-Infektion, es sei denn, der Teilnehmer kann alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Etablierte antiretrovirale Therapie (ART) für mindestens 4 Wochen und HIV-Viruslast <400 Kopien/ml.
    • CD4+ T-Zellzahl (CD4+) ≥350 Zellen/µl.
    • Keine Vorgeschichte von AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen innerhalb der letzten 12 Monate. o HINWEIS: Es müssen ART und prophylaktische antimikrobielle Mittel in Betracht gezogen werden, die eine Arzneimittelwechselwirkung und/oder überlappende Toxizitäten mit Belantamab-Mafodotin oder anderen Kombinationsprodukten haben können, sofern relevant (siehe Abschnitt 7.2, Wechselwirkungen mit Arzneimitteln).

13. Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    • HINWEIS 1: Teilnehmer mit abgeklungener Infektion (d. h. Teilnehmer, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [antiHBc] oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [antiHBs] sind) müssen mit Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gescreent werden. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
    • ANMERKUNG 2: Das Vorhandensein von Anti-HBs, das auf eine frühere Impfung hinweist, stellt kein Ausschlusskriterium dar.

14. Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis oder positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, es sei denn, der Teilnehmer kann die folgenden Kriterien erfüllen:

    • RNA-Test negativ
    • Eine erfolgreiche antivirale Behandlung (normalerweise 8 Wochen Dauer) ist erforderlich, gefolgt von einem negativen Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Test nach einer Auswaschphase von mindestens 4 Wochen.

15. Aktuelle Erkrankung des Hornhautepithels mit Ausnahme einer leichten punktförmigen Keratopathie.

    o HINWEIS: Teilnehmer mit leichter punktueller Keratopathie sind zugelassen.

16. Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für eine antivirale Prophylaxe.
17. Antithrombotische Prophylaxe nicht vertragen.
18. Aktive oder Vorgeschichte einer venösen Thromboembolie innerhalb der letzten 3 Monate.
19. AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose), aktives POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Plasmaproliferationsstörung, Hautveränderungen) oder aktive Plasmazell-Leukämie zum Zeitpunkt des Screenings.
20. Klinische Anzeichen von oder mit bekannter Vorgeschichte einer Beteiligung der Meningen oder des Zentralnervensystems durch MM.
21. Bekannte Unverträglichkeit oder sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder idiosynkratische Reaktion auf: Arzneimittel, die chemisch mit Belantamab-Mafodotin oder einem der Bestandteile der Studienbehandlung verwandt sind; Daratumumab subkutan (SC) oder einen seiner sonstigen Bestandteile; oder angereicherte Proteinprodukte, Saccharose, Histidin und Polysorbat 80.
22. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
23. Plasmapherese innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
24. Teilnehmer mit unkontrollierter Hauterkrankung.
25. Teilnehmer mit gleichzeitiger Verabreichung eines starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitors oder -Induktors
26. Alle schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen, psychiatrischen Störungen oder anderen Zustände (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
27. Der Teilnehmer darf innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Belantamab Mafodotin keinen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben.
28. Der Teilnehmer sollte während der Behandlung mit Belantamab-Mafodotin keine Kontaktlinsen verwenden.