Tutkimus belantamabimafodotiinin turvallisuuden ja kliinisen vaikutuksen tutkimiseksi yhdistelmänä daratumumabin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu multippelin myelooman siirto, joka ei kelpaa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujan tulee olla vähintään 18-vuotias.

2. Monoklonaaliset plasmasolut luuytimessä ≥10 % tai biopsialla todettu plasmasytooma ja dokumentoitu MM, joka täyttää vähintään yhden kalsium-, munuais-, anemia-, luu- (CRAB) kriteereistä tai maligniteettikriteerien biomarkkereista:

   CRAB kriteerit:

   v. Hyperkalsemia: seerumin kalsium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) korkeampi kuin normaalin yläraja (ULN) tai >2,75 mmol/L (>11 mg/dl).

   vi. Munuaisten vajaatoiminta: kreatiniinipuhdistuma <40 ml/min tai seerumin kreatiniini >177 μmol/L (>2 mg/dl).

   vii. Anemia: hemoglobiini >2 g/dl alle normaalin alarajan tai hemoglobiini <10 g/dl.

   viii. Luuvauriot: yksi tai useampi osteolyyttinen vaurio luuston röntgenkuvauksessa, CT:ssä tai PET-CT:ssä.

   Pahanlaatuisten kasvainten biomarkkerit:

   d. Klonaalisen luuytimen plasmasoluprosentti ≥60 %. e. Mukana: osallistumattoman seerumin vapaan kevytketjun (FLC) suhde ≥100. f. Yli 1 fokaalinen leesio magneettikuvaustutkimuksissa (MRI).

3. Sillä on oltava vähintään YKSI mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään joksikin seuraavista:

   1. Virtsan M-proteiinin erittyminen ≥200 mg/24 h (≥0,2 g/24 h) tai
   2. Seerumin M-proteiinipitoisuus ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l) tai
   3. Seerumin FLC-määritys: sisälsi FLC-tason ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) ja epänormaalin seerumin FLC-suhteen (<0,26 tai >1,65).
4. Ei sovelleta suuriannoksiseen kemoterapiaan ASCT:llä, koska sillä on merkittäviä samanaikaisia ​​sairauksia, kuten sydämen, keuhkojen tai muiden merkittävien elinten toimintahäiriöitä, joilla on todennäköisesti negatiivinen vaikutus suuriannoksisen kemoterapian siedettävyyteen kantasolusiirron yhteydessä. Osallistujat arvioidaan ESMO:n ohjeiden suosittelemalla IMWG:n heikkousindeksillä, ikään, liitännäissairauksiin sekä kognitiivisiin ja fyysisiin olosuhteisiin perustuvalla pisteytysjärjestelmällä. Osallistujat, joiden IMWG-heikkousindeksi on 1 tai 2, katsotaan kelpaamattomiksi siirtoon. Elinsiirron kelpaamattomuuden syyt kerätään tapausraporttilomakkeisiin (CRF).
5. ECOG-suorituskykytila ​​0-2 (katso liite 1).

6. Riittävä elinjärjestelmän toiminta alla olevien laboratorioarvioiden mukaan. Hematologinen

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,25 x 109/l; GCSF:n käyttö viimeisen 14 päivän aikana EI ole sallittua.
   2. Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl; verensiirrot viimeisen 14 päivän aikana EIVÄT ole sallittuja.

   3. Verihiutaleiden määrä ≥ 50 x 109/l, jos luuydin on >50 % osallisena myeloomassa. Muuten ≥75 x 109/L; viimeisten 14 päivän aikana tehdyt verensiirrot EIVÄT saa saavuttaa tätä tasoa.

      Maksa

   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini ≥ 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %).
   5. ALT ≤ 2,5 x ULN. Munuaiset
   6. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; lasketaan käyttämällä modifioitua munuaistaudin (MDRD) -kaavaa.
   7. Pistevirtsa (albumiini/kreatiniinisuhde) <500 mg/g (56 mg/mmol) TAI
   8. Virtsan mittatikku: Negatiivinen jälki; jos ≥1+ kelvollinen vain, jos albumiini/kreatiniini-suhteen perusteella on vahvistettu <500 mg/g [56 mg/mmol] (pistevirtsa ensimmäisestä tyhjiöstä).

7. Naispuoliset osallistujat: ehkäisyn käytön tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten säännösten mukainen:

   Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   • Eikö hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) ole määritelty seuraavasti:

     1. ≥ 45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen
     2. Osallistujilla, joilla on ollut amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoiston leikkausta, on oltava follikkelia stimuloivan hormonin arvo postmenopausaalisella alueella seulontaarvioinnissa

     3. Kohdunpoiston, kahdenvälisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasolujen sitominen on vahvistettava varsinaisen toimenpiteen lääketieteellisillä asiakirjoilla.

        TAI

   • On WOCBP ja käyttää kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää (yksi menetelmä, joka on erittäin tehokas ja toinen tehokas [estemenetelmä), alkaen 4 viikkoa ennen lenalidomidihoidon aloittamista, hoidon aikana, annosten keskeytysten aikana ja jatkaa 4 viikkoa sen jälkeen lenalidomidihoidon lopettaminen. Tämän jälkeen WOCBP:n osallistujien on käytettävä yhtä luotettavaa ehkäisymenetelmää, joka on erittäin tehokas vielä 4 kuukauden ajan belantamabimafodotiinin lopettamisen jälkeen tai 3 kuukauden ajan daratumumabihoidon lopettamisen jälkeen. WOCBP:n on myös suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) lisääntymistarkoituksessa hoidon aikana, annosten keskeytysten aikana ja 28 päivää viimeisen lenalidomidiannoksen jälkeen tai 3 kuukautta daratumumabihoidon lopettamisen jälkeen tai 4 kuukautta belantamabihoidon lopettamisen jälkeen. mafodotiinihoito sen mukaan, kumpi on pidempi. Katso ehkäisyohjeet liitteestä 2.

   WOCBP:llä on oltava kaksi negatiivista raskaustestiä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen testi tulee tehdä 10–14 päivän sisällä ja toinen testi 24 tunnin sisällä ennen lenalidomidihoidon aloittamista.

   Osallistuja ei saa saada lenalidomidia ennen kuin tutkija on varmistanut, että näiden raskaustestien tulokset ovat negatiivisia. Tutkijan tulee arvioida ehkäisymenetelmän tehokkuus suhteessa ensimmäiseen tutkimushoitoannokseen. Tutkija on vastuussa sairaushistorian, kuukautiskierron ja viimeaikaisen seksuaalisen toiminnan tarkastelusta, jotta voidaan vähentää riskiä, ​​että nainen, jolla on lähes havaitsematon raskaus, otetaan mukaan.

8. Miesosallistujat: ehkäisyn käytön tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukainen:

   Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat interventiojakson aikana ja 28 päivää viimeisen lenalidomidiannoksen jälkeen tai 3 kuukautta daratumumabihoidon lopettamisen jälkeen tai 6 kuukautta viimeisen belantamabimafodotiiniannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. mahdollistaa muuttuneiden siittiöiden poistamisen.

   • Vältä siittiöiden luovuttamista

   PLUS joko:

   • pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä haluamanaan ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti) ja suostua pysymään pidättyväisenä, TAI
   • Sinun on suostuttava käyttämään ehkäisyä/estettä alla kuvatulla tavalla:

   Sopivat miesten kondomin käytöstä, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia, ja naispuolinen kumppani käyttämään ylimääräistä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, kuten silloin, kun he ovat sukupuoliyhteydessä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa (mukaan lukien raskaana olevat naiset).

9. Osallistujien on kyettävä ymmärtämään tutkimusmenettelyt ja suostumaan osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Aikaisempi systeeminen hoito MM:lle tai SMM:lle.

   • HUOMAUTUS 1: Steroidien hätähoito (määritelty enintään 40 mg deksametasonia [tai vastaavaa] päivässä enintään 4 päivän ajan [eli yhteensä 160 mg]) on sallittu.
   • HUOMAUTUS 2: Fokaalinen palliatiivinen säteily on sallittu ennen ilmoittautumista edellyttäen, että se tapahtui vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, että osallistuja on toipunut säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista ja että osallistuja ei tarvinnut kortikosteroidien antamista (esim. pidempi aika kuin yllä olevassa HUOMAUTUS 1) säteilyn aiheuttamien haittatapahtumien osalta
2. Perifeerinen neuropatia tai neuropaattinen kipu, aste 2 tai korkeampi, National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5 määrittelemänä.
3. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (HUOMAA: osallistujan on oltava kliinisesti vakaa suuren leikkauksen jälkeen voidakseen osallistua tutkimukseen).
4. Aktiivinen munuaissairaus (infektio, dialyysin tarve tai mikä tahansa muu merkittävä tila, joka voi vaikuttaa osallistujan turvallisuuteen). Osallistujat, joilla on MM:n aiheuttama eristetty proteinuria, ovat kelpoisia edellyttäen, että he täyttävät muut osallistumiskriteerit.
5. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen häiriö tai muut tilat (mukaan lukien laboratoriopoikkeavuudet), jotka voivat häiritä osallistujan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
6. Todisteet aktiivisesta limakalvon tai sisäisestä verenvuodosta, jota paikallishoito ei hallitse ja jota ei selitä palautuva koagulopatia.
7. Nykyinen aktiivinen epästabiili maksa- tai sappisairaus, jonka määrittelee askites, enkefalopatia, koagulopatia, hypoalbuminemia, ruokatorven tai mahalaukun suonikohjut, jatkuva keltaisuus tai kirroosi. (paitsi Gilbertin oireyhtymä tai oireettomia sappikiviä; muutoin stabiili ei-kirroottinen krooninen maksasairaus; tai pahanlaatuisen kasvaimen hepatobiliaarinen osallisuus tutkijan arvion mukaan).

8. Osallistujat, joilla on aiempia tai samanaikaisia ​​muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin MM, suljetaan pois. Poikkeuksena ovat kirurgisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ tai mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, jota on pidetty lääketieteellisesti vakaana vähintään 2 vuoden ajan. Osallistuja ei saa saada muuta aktiivista hoitoa kuin hormonihoitoa tähän sairauteen.

   o HUOMAA: Osallistujat, joilla on parantavasti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, ovat sallittuja ilman 2 vuoden rajoituksia.

9. Todisteet kardiovaskulaarisesta riskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hoitamattomista rytmihäiriöistä, mukaan lukien kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet, toisen asteen (Mobitz Type II) tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos (AV).
   • Seulonta 12-kytkentäinen EKG, jossa lähtötilanteen QT-aika >470 ms
   • Aiempi sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi tai ohitusleikkaus 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
   • Luokka III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä (Liite 3).
   • Hallitsematon verenpainetauti.
10. Osallistujalla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) (määritelty pakotettuna uloshengitystilavuutena 1 sekunnissa [FEV1] < 50 % ennustetusta normaalista), jatkuva astma tai hänellä on ollut astma viimeisten 2 vuoden aikana (hallittu ajoittainen astma tai hallinnassa). lievä jatkuva astma on sallittu). HUOMAA: Osallistujilla, joilla on tunnettu tai epäilty keuhkoahtaumatauti, on tehtävä FEV1-testi seulonnan yhteydessä.
11. Hoitoa vaativa aktiivinen infektio.

12. Tunnettu HIV-infektio, ellei osallistuja täytä kaikkia seuraavia kriteerejä:

    • Antiretroviraalinen hoito (ART) on vakiintunut vähintään 4 viikon ajaksi ja HIV-viruskuorma <400 kopiota/ml.
    • CD4+ T-solujen (CD4+) määrä ≥350 solua/ul.
    • Ei aiempia AIDSin määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisen 12 kuukauden aikana. o HUOMAUTUS: on harkittava ART- ja profylaktisia mikrobilääkkeitä, joilla voi olla lääke:lääke-vuorovaikutusta ja/tai päällekkäisiä toksisuuksia belantamabimafodotiinin tai muiden yhdistelmätuotteiden kanssa (katso kohta 7.2, Lääkkeiden yhteisvaikutukset)

13. Olla seropositiivinen hepatiitti B:n suhteen (määritetty positiivisella testillä hepatiitti B:n pinta-antigeenille [HBsAg]) seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

    • HUOMAUTUS 1: Osallistujat, joilla on ratkaistu infektio (eli osallistujat, jotka ovat positiivisia vasta-aineille hepatiitti B -ydinantigeenille [antiHBc] tai vasta-aineille hepatiitti B:n pinta-antigeenille [antiHBs]), on seulottava käyttämällä reaaliaikaista polymeraasiketjureaktiota (PCR). Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois.
    • HUOMAUTUS 2: aiempaa rokotusta osoittavien antiHB-lääkkeiden esiintyminen ei ole poissulkemiskriteeri.

14. Positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti tai positiivinen hepatiitti C RNA -testitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ellei osallistuja täytä seuraavia kriteerejä:

    • RNA-testi negatiivinen
    • Onnistunut viruslääkitys (yleensä 8 viikon kesto) vaaditaan, ja sen jälkeen negatiivinen hepatiitti c -viruksen (HCV) RNA-testi vähintään 4 viikon huuhtoutumisjakson jälkeen.

15. Nykyinen sarveiskalvon epiteelisairaus, paitsi lievä pistekeratopatia.

    o HUOMAA: Osallistujat, joilla on lievä pistekeratopatia, ovat sallittuja.

16. Suvaitsemattomuus tai vasta-aiheet antiviraaliseen ennaltaehkäisyyn.
17. Ei voi sietää antitromboottista profylaksia.
18. Aktiivinen tai aiempi laskimotromboembolia viimeisen 3 kuukauden aikana.
19. AL-amyloidoosi (kevytketjun amyloidoosi), aktiivinen POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen plasman proliferaatiohäiriö, ihomuutokset) tai aktiivinen plasmasoluleukemia seulonnan aikana.
20. Kliinisiä merkkejä MM:n aiheuttamasta aivokalvon tai keskushermoston osallisuudesta tai jolla on tiedossa oleva historia.
21. Tunnettu intoleranssi tai välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai idiosynkraattinen reaktio seuraaville: lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua belantamabimafodotiinille tai jollekin tutkimushoidon komponentista; daratumumabi subkutaanisesti (SC) tai jollekin sen apuaineista; tai infusoidut proteiinituotteet, sakkaroosi, histidiini ja polysorbaatti 80.
22. Tutkimuslääkkeen käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
23. Plasmafereesi 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
24. Osallistujat, joilla on hallitsematon ihosairaus.
25. Osallistujat, jotka saavat samanaikaisesti voimakasta tai kohtalaista CYP3A4:n estäjää tai indusoijaa
26. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen häiriö tai muut tilat (mukaan lukien laboratoriopoikkeavuudet), jotka voivat häiritä osallistujan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
27. Osallistuja ei saa olla saanut elävää tai heikennettyä rokotetta 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä belantamabimafodotiiniannosta.
28. Osallistujan ei tule käyttää piilolinssejä belantamabimafodotiinin saamisen aikana.