Badanie oceniające bezpieczeństwo i aktywność kliniczną belantamabu mafodotin w skojarzeniu z daratumumabem, lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów z nowo rozpoznanym przeszczepem szpiczaka mnogiego Nie kwalifikuje się

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi mieć co najmniej 18 lat.

2. Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym ≥10% lub obecność plazmocytomy potwierdzonej biopsją i udokumentowany MM spełniający co najmniej jedno z kryteriów wapniowych, nerkowych, niedokrwistości kostnej (CRAB) lub biomarkerów kryteriów złośliwości:

   Kryteria CRAB:

   v. Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy (GGN) lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).

   wi. Niewydolność nerek: klirens kreatyniny <40 ml/min lub kreatynina w surowicy >177 μmol/l (>2 mg/dl).

   VII. Niedokrwistość: hemoglobina >2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub hemoglobina <10 g/dl.

   VIII. Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiografii szkieletowej, CT lub PET-CT.

   Biomarkery złośliwości:

   d. Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥60%. mi. Zaangażowany: niezaangażowany stosunek wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy ≥100. f. Więcej niż 1 zmiana ogniskowa w badaniach rezonansu magnetycznego (MRI).

3. Musi mieć co najmniej JEDEN aspekt mierzalnej choroby, zdefiniowany jako jeden z następujących:

   1. Wydalanie białka M z moczem ≥200 mg/24 h (≥0,2 g/24 h) lub
   2. Stężenie białka M w surowicy ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l) lub
   3. Test FLC w surowicy: obejmował poziom FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) i nieprawidłowy współczynnik FLC w surowicy (<0,26 lub >1,65).
4. Nie jest kandydatem do chemioterapii wysokodawkowej z ASCT ze względu na obecność istotnych chorób współistniejących, takich jak dysfunkcja serca, płuc lub innych głównych narządów, które mogą mieć negatywny wpływ na tolerancję chemioterapii wysokodawkowej z przeszczepem komórek macierzystych. Uczestnicy będą oceniani za pomocą wskaźnika kruchości IMWG, systemu punktacji opartego na wieku, chorobach współistniejących oraz kondycji poznawczej i fizycznej, który jest zalecany przez wytyczne ESMO. Uczestnicy z wynikiem 1 lub 2 według wskaźnika słabości IMWG zostaną uznani za niekwalifikujących się do przeszczepu. Powody niekwalifikujące się do przeszczepu zostaną zebrane w formularzach opisów przypadków (CRF).
5. Stan sprawności ECOG 0-2 (patrz Załącznik 1).

6. Odpowiednie działanie układu narządów, zgodnie z poniższymi ocenami laboratoryjnymi. Hematologiczny

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,25 X 109/l; Używanie GCSF w ciągu ostatnich 14 dni NIE jest dozwolone.
   2. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl; transfuzje w ciągu ostatnich 14 dni NIE są dozwolone.

   3. Liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/l, jeśli szpik kostny jest >50% zaangażowany w szpiczaka. W przeciwnym razie ≥75 x 109/L; transfuzje w ciągu ostatnich 14 dni NIE mogą osiągnąć tego poziomu.

      Wątrobiany

   4. Bilirubina całkowita ≤1,5xGGN (bilirubina izolowana ≥1,5xGGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).
   5. AlAT ≤ 2,5xGGN. Nerkowy
   6. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; obliczono za pomocą wzoru zmodyfikowanej diety w chorobach nerek (MDRD).
   7. Mocz punktowy (stosunek albumina/kreatynina) <500 mg/g (56 mg/mmol) LUB
   8. Wskaźnik poziomu moczu: ślad ujemny; jeśli ≥1+ kwalifikuje się tylko wtedy, gdy zostanie potwierdzone <500 mg/g [56 mg/mmol] na podstawie stosunku albumina/kreatynina (mocz punktowy z pierwszej mikcji).

7. Uczestniczki: stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych:

   Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

   • Czy kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) nie jest zdefiniowana w następujący sposób:

     1. ≥ 45 lat i nie miesiączkuje od > 1 roku
     2. U uczestniczek, które nie miesiączkowały przez < 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników w wywiadzie, po ocenie przesiewowej wartość hormonu folikulotropowego musi być w zakresie pomenopauzalnym

     3. Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.

        LUB

   • jest WOCBP i stosuje dwie metody niezawodnej antykoncepcji (jedna wysoce skuteczna i jedna dodatkowa skuteczna [barierowa]), rozpoczynając na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, w trakcie terapii, podczas przerw w dawkowaniu i kontynuując przez 4 tygodnie po przerwanie leczenia lenalidomidem. Następnie uczestniczki WOCBP muszą stosować jedną skuteczną antykoncepcję przez kolejne 4 miesiące po odstawieniu belantamabu mafodotin lub 3 miesiące po odstawieniu daratumumabu. WOCBP musi również wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu w trakcie leczenia, podczas przerw w podawaniu oraz przez 28 dni po ostatniej dawce lenalidomidu lub 3 miesiące po odstawieniu daratumumabu lub 4 miesiące po odstawieniu belantamabu leczenie mafodotinem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Wskazówki dotyczące antykoncepcji znajdują się w Załączniku 2.

   WOCBP musi mieć dwa negatywne testy ciążowe przed rozpoczęciem terapii. Pierwszy test należy wykonać w ciągu 10-14 dni, a drugi w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem.

   Uczestnik nie powinien otrzymywać lenalidomidu, dopóki badacz nie potwierdzi, że wyniki tych testów ciążowych są negatywne. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do pierwszej dawki badanego leku. Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii miesiączkowania i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety z prawie niewykrytą ciążą.

8. Uczestnicy płci męskiej: stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych:

   Mężczyźni są uprawnieni do udziału, jeśli wyrażą zgodę na następujące warunki w okresie interwencji i do 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu lub 3 miesięcy po odstawieniu daratumumabu lub 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki belantamabu mafodotin, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, na: pozwolić na usunięcie wszelkich zmienionych plemników.

   • Powstrzymaj się od oddawania nasienia

   PLUS albo:

   • Być abstynentem od stosunków heteroseksualnych jako ich preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgodzić się na pozostanie abstynentem, LUB
   • Musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery, jak wyszczególniono poniżej:

   Zgodzić się na stosowanie męskiej prezerwatywy, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię, a partnerki na stosowanie dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzenia wynosi <1% rocznie, jak w przypadku stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym (w tym kobiety w ciąży).

9. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa MM lub SMM.

   • UWAGA 1: Dozwolona jest doraźna kuracja sterydami (zdefiniowana jako nie większa niż 40 mg deksametazonu [lub jego odpowiednika] dziennie przez maksymalnie 4 dni [tj. łącznie 160 mg]).
   • UWAGA 2: Ogniskowe promieniowanie paliatywne jest dozwolone przed włączeniem do badania, pod warunkiem, że miało miejsce co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, że uczestnik wyzdrowiał z toksyczności związanej z promieniowaniem i że uczestnik nie wymagał podawania kortykosteroidów (np. dłuższy okres niż określony w UWAGA 1 powyżej) w przypadku zdarzeń niepożądanych wywołanych promieniowaniem
2. Neuropatia obwodowa lub ból neuropatyczny stopnia 2. lub wyższego, zgodnie z definicją National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) wersja 5.
3. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (UWAGA: uczestnik musi być stabilny klinicznie po poważnej operacji, aby mógł zostać włączony do badania).
4. Obecność czynnej choroby nerek (infekcja, konieczność dializy lub inny istotny stan, który może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika). Uczestnicy z izolowanym białkomoczem wynikającym z MM kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają pozostałe kryteria włączenia.
5. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne lub psychiatryczne lub inne stany (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
6. Dowody na aktywne krwawienie błony śluzowej lub krwawienie wewnętrzne niekontrolowane miejscową terapią i niewyjaśnione odwracalną koagulopatią.
7. Obecna czynna niestabilna choroba wątroby lub dróg żółciowych, definiowana przez obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka, uporczywej żółtaczki lub marskości wątroby. (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamicy żółciowej; poza tym stabilna przewlekła choroba wątroby bez marskości wątroby lub zajęcie wątroby i dróg żółciowych przez nowotwór według oceny badacza).

8. Uczestnicy z wcześniejszymi lub współistniejącymi nowotworami złośliwymi innymi niż MM są wykluczeni. Wyjątkiem jest leczony chirurgicznie rak szyjki macicy in situ lub inny nowotwór, który został uznany za stabilny medycznie przez co najmniej 2 lata. Uczestnik nie może otrzymywać aktywnej terapii innej niż hormonalna na tę chorobę.

   o UWAGA: Uczestnicy z leczonym leczonym rakiem skóry innym niż czerniak są dopuszczani bez 2-letniego ograniczenia.

9. Dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Dowody na obecne klinicznie istotne nieleczone zaburzenia rytmu serca, w tym istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (Mobitz typu II) lub bloku przedsionkowo-komorowego (AV) trzeciego stopnia.
   • Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT >470 ms
   • Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
   • Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji czynnościowej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (Załącznik 3).
   • Niekontrolowane nadciśnienie.
10. U uczestnika rozpoznano przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) (zdefiniowaną jako natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1] <50% wartości należnej), astmę uporczywą lub astmę w ciągu ostatnich 2 lat (kontrolowana astma przerywana lub kontrolowana astma dozwolona jest astma przewlekła łagodna). UWAGA: Uczestnicy ze stwierdzoną lub podejrzewaną POChP muszą mieć wykonany test FEV1 podczas badania przesiewowego.
11. Aktywna infekcja wymagająca leczenia.

12. Znane zakażenie wirusem HIV, chyba że uczestnik spełnia wszystkie poniższe kryteria:

    • Ustalona terapia antyretrowirusowa (ART) przez co najmniej 4 tygodnie i miano wirusa HIV <400 kopii/ml.
    • Liczba limfocytów T CD4+ (CD4+) ≥350 komórek/ul.
    • Brak historii zakażeń oportunistycznych definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy. o UWAGA: należy wziąć pod uwagę ART i profilaktyczne środki przeciwdrobnoustrojowe, które mogą wchodzić w interakcje lek:lek i/lub nakładać się toksyczności z belantamabem mafodotin lub innymi złożonymi produktami, jeśli dotyczy (patrz punkt 7.2, Interakcje leków)

13. Być seropozytywnym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym przez dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    • UWAGA 1: Uczestnicy, u których infekcja ustąpiła (tj. uczestnicy, u których wykryto przeciwciała przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [antyHBc] lub przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBs]) muszą zostać przebadani przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.
    • UWAGA 2: obecność antyHBs wskazująca na wcześniejsze szczepienie nie będzie stanowić kryterium wykluczenia.

14. Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub pozytywny wynik testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, chyba że uczestnik spełnia następujące kryteria:

    • Test RNA negatywny
    • Wymagane jest skuteczne leczenie przeciwwirusowe (zwykle trwające 8 tygodni), a następnie ujemny wynik testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) po okresie wypłukiwania trwającym co najmniej 4 tygodnie.

15. Obecna choroba nabłonka rogówki, z wyjątkiem łagodnej punktowej keratopatii.

    o UWAGA: Uczestnicy z łagodną punktową keratopatią są dopuszczeni.

16. Nietolerancja lub przeciwwskazania do profilaktyki przeciwwirusowej.
17. Nie toleruje profilaktyki przeciwzakrzepowej.
18. Czynna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
19. Amyloidoza AL (amyloidoza łańcuchów lekkich), aktywny zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, monoklonalne zaburzenie proliferacji osocza, zmiany skórne) lub aktywna białaczka plazmocytowa w czasie skriningu.
20. Wykazujące objawy kliniczne lub ze znaną historią zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych lub ośrodkowego układu nerwowego przez MM.
21. Znana nietolerancja lub natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub reakcja idiosynkratyczna na: leki chemicznie podobne do belantamabu mafodotin lub którykolwiek ze składników badanego leczenia; daratumumab podskórnie (SC) lub na którąkolwiek z jego substancji pomocniczych; lub infuzyjne produkty białkowe, sacharoza, histydyna i polisorbat 80.
22. Stosowanie badanego leku w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.
23. Plazmafereza w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
24. Uczestnicy z niekontrolowaną chorobą skóry.
25. Uczestnicy z jednoczesnym podawaniem silnego lub umiarkowanego inhibitora lub induktora CYP3A4
26. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne stany (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
27. Uczestnik nie mógł otrzymać żywej lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki belantamabu mafodotin.
28. Uczestnik nie powinien używać soczewek kontaktowych podczas przyjmowania belantamabu mafodotin.