En studie for å undersøke sikkerheten og den kliniske aktiviteten til Belantamab Mafodotin i kombinasjon med Daratumumab, Lenalidomid og Deksametason hos pasienter med nylig diagnostisert myelomatosetransplantasjon som ikke er kvalifisert

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren må være ≥ 18 år eller eldre.

2. Monoklonale plasmaceller i benmargen ≥10 % eller tilstedeværelse av et biopsipåvist plasmacytom og dokumentert MM som tilfredsstiller minst ett av kriteriene for kalsium, nyre, anemi, ben (CRAB) eller biomarkører for malignitet:

   KRABBE kriterier:

   v. Hyperkalsemi: serumkalsium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) høyere enn øvre normalgrense (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   vi. Nyreinsuffisiens: kreatininclearance <40mL/min eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   vii. Anemi: hemoglobin >2 g/dL under nedre normalgrense eller hemoglobin <10 g/dL.

   viii. Benlesjoner: en eller flere osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, CT eller PET-CT.

   Biomarkører for malignitet:

   d. Klonal benmarg plasmacelleprosent ≥60 %. e. Involvert: uinvolvert serumfri lett kjede (FLC)-forhold ≥100. f. Mer enn 1 fokal lesjon på magnetisk resonanstomografi (MRI) studier.

3. Må ha minst ETT aspekt av målbar sykdom, definert som ett av følgende:

   1. Urin M-protein utskillelse ≥200 mg/24 timer (≥0,2 g/24 timer), eller
   2. Serum M-proteinkonsentrasjon ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), eller
   3. Serum FLC-analyse: involvert FLC-nivå ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) og et unormalt serum-FLC-forhold (<0,26 eller >1,65).
4. Ikke en kandidat for høydose kjemoterapi med ASCT på grunn av tilstedeværelse av signifikant(e) komorbide tilstand(er), slik som hjerte-, lunge- eller andre store organdysfunksjoner som sannsynligvis vil ha en negativ innvirkning på toleransen av høydose kjemoterapi med stamcelletransplantasjon. Deltakerne vil bli vurdert av IMWG frailty index, et skåringssystem basert på alder, komorbiditeter og kognitive og fysiske forhold, som anbefales av ESMO-retningslinjene. Deltakere med IMWG skrøpelighetsindeksscore 1 eller 2 vil bli ansett som ikke kvalifisert for transplantasjon. Årsaken(e) til at transplantasjon ikke er kvalifisert vil bli samlet i saksrapportskjemaene (CRF).
5. ECOG-ytelsesstatus på 0-2 (se vedlegg 1).

6. Tilstrekkelig organsystemfunksjon som definert av laboratorievurderingene nedenfor. Hematologisk

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,25 X 109/L; GCSF-bruk innen de siste 14 dagene er IKKE tillatt.
   2. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL; transfusjoner innen de siste 14 dagene er IKKE tillatt.

   3. Blodplateantall ≥ 50 x 109/L hvis benmarg er >50 % involvert i myelom. Ellers ≥75 x 109/L; transfusjoner i løpet av de siste 14 dagene tillates IKKE å nå dette nivået.

      Hepatisk

   4. Totalt bilirubin ≤1,5xULN (isolert bilirubin ≥1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
   5. ALT ≤ 2,5xULN. Nyre
   6. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; beregnet ved hjelp av formelen Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   7. Punkturin (albumin/kreatinin-forhold) <500 mg/g (56 mg/mmol) ELLER
   8. Urinpeilepinne: Negativt spor; hvis ≥1+ er kun kvalifisert hvis bekreftet <500 mg/g [56 mg/mmol] av albumin/kreatinin-forholdet (punkturin fra første tomrom).

7. Kvinnelige deltakere: bruk av prevensjon bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier:

   En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   • Er ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) definert som følger:

     1. ≥ 45 år og ikke hatt mens på > 1 år
     2. Deltakere som har vært amenoré i < 2 år uten historie med hysterektomi og ooforektomi må ha en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering

     3. Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.

        ELLER

   • Er en WOCBP og bruker to metoder for pålitelig prevensjon (en metode som er svært effektiv og en ekstra effektiv [barriere] metode), som begynner 4 uker før oppstart av behandling med lenalidomid, under behandling, under doseavbrudd, og fortsetter i 4 uker etter behandling. seponering av lenalidomidbehandling. Deretter må WOCBP-deltakere bruke én metode for pålitelig prevensjon som er svært effektiv i ytterligere 4 måneder etter seponering av belantamab mafodotin eller 3 måneder etter seponering av daratumumab. WOCBP må også samtykke i å ikke donere egg (egg, oocytter) for reproduksjonsformål under behandling, under doseavbrudd og i 28 dager etter siste dose lenalidomid eller 3 måneder etter seponering av daratumumab-behandling eller 4 måneder etter seponering av belantamab mafodotinbehandling avhengig av hva som er lengst. For prevensjonsveiledning, se vedlegg 2.

   En WOCBP må ha to negative graviditetstester før behandlingsstart. Den første testen bør utføres innen 10-14 dager og den andre testen innen 24 timer før oppstart av lenalidomidbehandling.

   Deltakeren skal ikke få lenalidomid før utrederen har bekreftet at resultatene av disse graviditetstestene er negative. Utforskeren bør evaluere effektiviteten av prevensjonsmetoden i forhold til den første dosen av studiebehandlingen. Etterforskeren er ansvarlig for en gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en nesten uoppdaget graviditet.

8. Mannlige deltakere: bruk av prevensjon bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier:

   Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de samtykker til følgende i løpet av intervensjonsperioden og inntil 28 dager etter siste dose lenalidomid eller 3 måneder etter seponering av daratumumab eller 6 måneder etter siste dose belantamab mafodotin, avhengig av hva som er lengst. tillate fjerning av eventuelle endrede sædceller.

   • Avstå fra å donere sæd

   PLUSS enten:

   • Vær avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende, ELLER
   • Må godta å bruke prevensjon/barriere som beskrevet nedenfor:

   Godta å bruke et mannlig kondom, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi, og kvinnelig partner å bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate på <1 % per år som ved samleie med en kvinne i fertil alder (inkludert gravide kvinner).

9. Deltakerne må kunne forstå studieprosedyrene og godta å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Tidligere systemisk terapi for MM eller SMM.

   • MERKNAD 1: En nødkur med steroider (definert som ikke mer enn 40 mg deksametason [eller tilsvarende] per dag i maksimalt 4 dager [det vil si totalt 160 mg]) er tillatt.
   • MERKNAD 2: Fokal palliativ stråling er tillatt før påmelding, forutsatt at det skjedde minst 2 uker før første dose av studiemedikamentet, at deltakeren har kommet seg etter strålingsrelaterte toksisiteter, og at deltakeren ikke trengte administrering av kortikosteroider (f. en lengre periode enn den som er spesifisert i NOTE 1 ovenfor) for strålingsinduserte uønskede hendelser
2. Perifer nevropati eller nevropatisk smerte grad 2 eller høyere, som definert av National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 5.
3. Større operasjon innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet (MERK: deltakeren må være klinisk stabil etter en større operasjon for å bli med i studien).
4. Tilstedeværelse av aktiv nyretilstand (infeksjon, behov for dialyse eller annen signifikant tilstand som kan påvirke deltakerens sikkerhet). Deltakere med isolert proteinuri som følge av MM er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller de andre inklusjonskriteriene.
5. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medisinsk eller psykiatrisk lidelse, eller andre tilstander (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
6. Bevis på aktiv slimhinneblødning eller indre blødning ukontrollert av lokal terapi og ikke forklart av reversibel koagulopati.
7. Aktuell aktiv ustabil lever- eller gallesykdom definert ved tilstedeværelse av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esophageal eller gastrisk varicer, vedvarende gulsott eller skrumplever. (bortsett fra Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein; ellers stabil ikke-cirrhotisk kronisk leversykdom; eller hepatobiliær involvering av malignitet i henhold til etterforskerens vurdering).

8. Deltakere med tidligere eller samtidige maligniteter andre enn MM er ekskludert. Unntak er kirurgisk behandlet cervical carcinoma in situ, eller annen malignitet som har vært ansett som medisinsk stabil i minst 2 år. Deltakeren må ikke motta aktiv terapi, annet enn hormonbehandling for denne sykdommen.

   o MERK: Deltakere med kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft er tillatt uten 2-års begrensning.

9. Bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

   • Bevis på aktuelle klinisk signifikante ubehandlede arytmier, inkludert klinisk signifikante EKG-avvik, andregrads (Mobitz Type II) eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokkering.
   • Screening av 12-avlednings-EKG som viser et baseline QT-intervall >470 msek
   • Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting eller bypasstransplantasjon innen 3 måneder etter screening.
   • Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem (vedlegg 3).
   • Ukontrollert hypertensjon.
10. Deltakeren har kjent kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) (definert som et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund [FEV1] <50 % av antatt normal), vedvarende astma eller en historie med astma i løpet av de siste 2 årene (kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma er tillatt). MERK: Deltakere med kjent eller mistenkt KOLS må ha en FEV1-test ved screening.
11. Aktiv infeksjon som krever behandling.

12. Kjent HIV-infeksjon, med mindre deltakeren kan oppfylle alle følgende kriterier:

    • Etablert antiretroviral terapi (ART) i minst 4 uker og HIV-virusmengde <400 kopier/ml.
    • CD4+ T-celle (CD4+) teller ≥350 celler/uL.
    • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene. o MERK: det må tas hensyn til ART og profylaktiske antimikrobielle midler som kan ha en medikament:medikamentinteraksjon og/eller overlappende toksisitet med belantamab-mafodotin eller andre kombinasjonsprodukter som er relevant (se avsnitt 7.2, Legemiddelinteraksjoner)

13. Å være seropositiv for hepatitt B (definert ved en positiv test for hepatitt B overflateantigen [HBsAg]) ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.

    • MERK 1: Deltakere med løst infeksjon (dvs. deltakere som er positive for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigen [antiHBc] eller antistoffer mot hepatitt B-overflateantigen [antiHBs]) må screenes ved hjelp av sanntids polymerasekjedereaksjon (PCR). De som er PCR-positive vil bli ekskludert.
    • MERKNAD 2: Tilstedeværelse av antiHB-er som indikerer tidligere vaksinasjon vil ikke utgjøre et eksklusjonskriterium.

14. Positivt hepatitt C-antistoff-testresultat eller positivt hepatitt C-RNA-testresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen med mindre deltakeren kan oppfylle følgende kriterier:

    • RNA-test negativ
    • Vellykket antiviral behandling (vanligvis 8 ukers varighet) er nødvendig, etterfulgt av en negativ hepatitt c-virus (HCV) RNA-test etter en utvaskingsperiode på minst 4 uker.

15. Nåværende hornhinneepitelsykdom bortsett fra mild punktert keratopati.

    o MERK: Deltakere med mild punctate keratopathy er tillatt.

16. Intoleranse eller kontraindikasjoner mot antiviral profylakse.
17. Kan ikke tolerere antitrombotisk profylakse.
18. Aktiv eller tidligere venøs tromboemboli i løpet av de siste 3 månedene.
19. AL-amyloidose (lettkjede-amyloidose), aktivt POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal plasmaproliferativ lidelse, hudforandringer) eller aktiv plasmacelleleukemi på tidspunktet for screening.
20. Utviser kliniske tegn på eller med en kjent historie med meningeal eller sentralnervesysteminvolvering av MM.
21. Kjent intoleranse eller umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkratisk reaksjon på: legemidler kjemisk relatert til belantamab mafodotin, eller noen av komponentene i studiebehandlingen; daratumumab subkutant (SC) eller til noen av dets hjelpestoffer; eller infunderte proteinprodukter, sukrose, histidin og polysorbat 80.
22. Bruk av et forsøkslegemiddel innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet.
23. Plasmaferese innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
24. Deltakere med ukontrollert hudsykdom.
25. Deltakere med samtidig administrering av en sterk eller moderat CYP3A4-hemmer eller induktor
26. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
27. Deltakeren må ikke ha mottatt en levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose belantamab mafodotin.
28. Deltakeren bør ikke bruke kontaktlinser mens de får belantamab mafodotin.