Studie zkoumající bezpečnost a klinickou aktivitu Belantamab mafodotinu v kombinaci s daratumumabem, lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovanou transplantací mnohočetného myelomu nezpůsobilých

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník musí být starší 18 let.

2. Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥ 10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu a dokumentovaného MM splňujícího alespoň jedno z kalciových, renálních, anemických, kostních (CRAB) kritérií nebo biomarkerů kritérií malignity:

   Kritéria CRAB:

   v. Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normy (ULN) nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).

   vi. Renální insuficience: clearance kreatininu <40 ml/min nebo sérový kreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dl).

   vii. Anémie: hemoglobin >2 g/dl pod spodní hranicí normálu nebo hemoglobin <10 g/dl.

   viii. Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET-CT.

   Biomarkery malignity:

   d. Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %. E. Zapojený: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce (FLC) v séru ≥100. F. Více než 1 fokální léze ve studiích zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).

3. Musí mít alespoň JEDEN aspekt měřitelné nemoci, definovaný jako jeden z následujících:

   1. Vylučování M-proteinu močí ≥200 mg/24 hod. (≥0,2 g/24 hod.), popř.
   2. Koncentrace M-proteinu v séru ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/L), popř.
   3. Test sérové ​​FLC: zahrnoval hladinu FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) a abnormální poměr FLC v séru (<0,26 nebo >1,65).
4. Není kandidátem na vysokodávkovou chemoterapii s ASCT kvůli přítomnosti významného komorbidního stavu (stavů), jako je srdeční, plicní nebo jiná hlavní orgánová dysfunkce, která pravděpodobně bude mít negativní dopad na snášenlivost vysokodávkové chemoterapie s transplantací kmenových buněk. Účastníci budou hodnoceni podle IMWG indexu křehkosti, bodovacího systému založeného na věku, komorbiditách a kognitivních a fyzických stavech, který je doporučován směrnicemi ESMO. Účastníci se skóre indexu křehkosti IMWG 1 nebo 2 budou považováni za nezpůsobilé k transplantaci. Důvod (důvody) nezpůsobilosti transplantace bude shromážděn ve formulářích pro kazuistiku (CRF).
5. Stav výkonu ECOG 0-2 (viz Příloha 1).

6. Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definována níže uvedenými laboratorními hodnoceními. Hematologické

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,25 X 109/l; Použití GCSF během posledních 14 dnů NENÍ povoleno.
   2. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl; transfuze během posledních 14 dnů NEJSOU povoleny.

   3. Počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l, pokud se kostní dřeň podílí na myelomu > 50 %. Jinak ≥75 x 109/L; transfuze během posledních 14 dnů NESMÍ dosáhnout této úrovně.

      Jaterní

   4. Celkový bilirubin ≤1,5xULN (izolovaný bilirubin ≥1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
   5. ALT ≤ 2,5xULN. Renální
   6. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; vypočítané pomocí vzorce Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   7. Skvrnitá moč (poměr albumin/kreatinin) <500 mg/g (56 mg/mmol) NEBO
   8. Měrka moči: Negativní stopa; pokud je ≥1+ vhodný pouze v případě, že je potvrzeno <500 mg/g [56 mg/mmol] poměrem albumin/kreatinin (bodová moč z prvního vyprázdnění).

7. Účastnice: užívání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro ty, kteří se účastní klinických studií:

   Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   • Není žena v plodném věku (WOCBP) definována takto:

     1. ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
     2. Účastníci, kteří mají amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyhodnocení hodnotu folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí

     3. Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.

        NEBO

   • Je WOCBP a používá dvě metody spolehlivé kontroly porodnosti (jedna metoda je vysoce účinná a jedna další účinná [bariérová] metoda), počínaje 4 týdny před zahájením léčby lenalidomidem, během léčby, během přerušení dávkování a pokračující 4 týdny po přerušení léčby lenalidomidem. Poté musí účastníci WOCBP používat jednu metodu spolehlivé antikoncepce, která je vysoce účinná po další 4 měsíce po vysazení belantamabu mafodotinu nebo 3 měsíce po vysazení daratumumabu. WOCBP musí také souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) za účelem reprodukce během léčby, během přerušení podávání a po dobu 28 dnů po poslední dávce lenalidomidu nebo 3 měsíce po ukončení léčby daratumumabem nebo 4 měsíce po ukončení léčby belantamabem léčba mafodotinem podle toho, co je delší. Pokyny ohledně antikoncepce naleznete v příloze 2.

   WOCBP musí mít před zahájením terapie dva negativní těhotenské testy. První test by měl být proveden do 10-14 dnů a druhý test do 24 hodin před zahájením léčby lenalidomidem.

   Účastnice by neměla dostávat lenalidomid, dokud zkoušející neověří, že výsledky těchto těhotenských testů jsou negativní. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studované léčby. Zkoušející je odpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s téměř nezjištěným těhotenstvím.

8. Muži účastníci: používání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií:

   Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud během období intervence a do 28 dnů po poslední dávce lenalidomidu nebo 3 měsíců po vysazení daratumumab nebo 6 měsíců po poslední dávce belantamabu mafodotinu, podle toho, co je delší, souhlasí s následujícím umožnit odstranění jakýchkoli změněných spermií.

   • Zdržet se darování spermatu

   PLUS buď:

   • Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem, NEBO
   • Musíte souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry, jak je popsáno níže:

   Souhlasíte s používáním mužského kondomu, i když podstoupili úspěšnou vazektomii, a partnerka s použitím další vysoce účinné antikoncepční metody s mírou selhání <1 % ročně, jako při pohlavním styku se ženou v plodném věku (včetně březí samice).

9. Účastníci musí být schopni porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. Předchozí systémová léčba MM nebo SMM.

   • POZNÁMKA 1: Je povolena nouzová léčba steroidy (definované jako ne více než 40 mg dexamethasonu [nebo ekvivalentu] denně po dobu maximálně 4 dnů [tj. celkem 160 mg]).
   • POZNÁMKA 2: Fokální paliativní záření je povoleno před zařazením do studie za předpokladu, že k němu došlo alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku, že se účastník zotavil z toxicity související s zářením a že účastník nevyžadoval podání kortikosteroidů (např. delší dobu, než je uvedeno v POZNÁMKA 1 výše) pro nežádoucí jevy vyvolané zářením
2. Periferní neuropatie nebo neuropatická bolest 2. nebo vyššího stupně, jak je definováno National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Verze 5.
3. Velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku (POZNÁMKA: účastník musí být klinicky stabilní po velkém chirurgickém zákroku, aby mohl být zařazen do studie).
4. Přítomnost aktivního stavu ledvin (infekce, nutnost dialýzy nebo jakýkoli jiný významný stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost účastníka). Účastníci s izolovanou proteinurií v důsledku MM jsou způsobilí za předpokladu, že splňují ostatní kritéria pro zařazení.
5. Jakákoli vážná a/nebo nestabilní preexistující zdravotní nebo psychiatrická porucha nebo jiné stavy (včetně laboratorních abnormalit), které by mohly narušovat bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
6. Důkaz aktivního slizničního nebo vnitřního krvácení nekontrolovaného lokální terapií a nevysvětlitelného reverzibilní koagulopatií.
7. Současné aktivní nestabilní onemocnění jater nebo žlučových cest definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémií, jícnových nebo žaludečních varixů, přetrvávající žloutenky nebo cirhózy. (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů; jinak stabilní necirhotické chronické onemocnění jater; nebo hepatobiliární postižení maligního onemocnění podle hodnocení zkoušejícího).

8. Účastníci s předchozími nebo souběžnými malignitami jinými než MM jsou vyloučeni. Výjimkou je chirurgicky léčený karcinom děložního čípku in situ, nebo jakýkoli jiný zhoubný nádor, který je považován za lékařsky stabilní po dobu minimálně 2 let. Účastník nesmí dostávat aktivní terapii, jinou než hormonální léčbu tohoto onemocnění.

   o POZNÁMKA: Účastníci s kurativním onemocněním nemelanomové rakoviny kůže jsou povoleni bez 2letého omezení.

9. Důkazy o kardiovaskulárním riziku včetně některého z následujících:

   • Důkazy o současných klinicky významných neléčených arytmiích, včetně klinicky významných abnormalit EKG, druhého stupně (Mobitz typ II) nebo třetího stupně atrioventrikulární (AV) blokády.
   • Screeningové 12svodové EKG ukazující výchozí QT interval > 470 ms
   • Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu do 3 měsíců od screeningu.
   • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (příloha 3).
   • Nekontrolovaná hypertenze.
10. Účastník má známou chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) (definovanou jako objem usilovného výdechu za 1 sekundu [FEV1] < 50 % předpokládaného normálu), přetrvávající astma nebo astma v anamnéze během posledních 2 let (kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma je povoleno). POZNÁMKA: Účastníci se známou nebo suspektní CHOPN musí mít při screeningu test FEV1.
11. Aktivní infekce vyžadující léčbu.

12. Známá infekce HIV, pokud účastník nesplňuje všechna následující kritéria:

    • Zavedená antiretrovirová terapie (ART) po dobu alespoň 4 týdnů a virová zátěž HIV < 400 kopií/ml.
    • Počet CD4+ T-buněk (CD4+) ≥350 buněk/ul.
    • Žádná historie oportunních infekcí definujících AIDS za posledních 12 měsíců. o POZNÁMKA: Je třeba vzít v úvahu ART a profylaktická antimikrobiální činidla, která mohou mít interakci lék:lék a/nebo překrývající se toxicitu s belantamab mafodotinem nebo jinými kombinovanými produkty podle potřeby (viz část 7.2, Lékové interakce).

13. Být séropozitivní na hepatitidu B (definovanou pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

    • POZNÁMKA 1: Účastníci s vyřešenou infekcí (tj. účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [antiHBc] nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [antiHBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.
    • POZNÁMKA 2: Přítomnost antiHB indikující předchozí očkování nepředstavuje vylučovací kritérium.

14. Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C nebo pozitivní výsledek testu RNA na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby, pokud účastník nesplní následující kritéria:

    • RNA test negativní
    • Vyžaduje se úspěšná antivirová léčba (obvykle 8 týdnů), po níž následuje negativní test RNA viru hepatitidy c (HCV) po vymývací periodě alespoň 4 týdny.

15. Současné onemocnění epitelu rohovky kromě mírné tečkovité keratopatie.

    o POZNÁMKA: Účastníci s mírnou tečkovitou keratopatií jsou povoleni.

16. Nesnášenlivost nebo kontraindikace antivirové profylaxe.
17. Není schopen tolerovat antitrombotickou profylaxi.
18. Aktivní nebo v anamnéze žilní tromboembolismus během posledních 3 měsíců.
19. AL amyloidóza (amyloidóza lehkého řetězce), aktivní POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální plazmatická proliferativní porucha, kožní změny) nebo aktivní plazmatická leukémie v době screeningu.
20. Vykazující klinické příznaky nebo se známou anamnézou postižení meningeálního nebo centrálního nervového systému MM.
21. Známá intolerance nebo okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkratická reakce na: léky chemicky příbuzné s belantamab mafodotinem nebo kteroukoli ze složek studijní léčby; daratumumab subkutánně (SC) nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek; nebo infuzní proteinové produkty, sacharózu, histidin a polysorbát 80.
22. Použití hodnoceného léku během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
23. Plazmaferéza do 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
24. Účastníci s nekontrolovaným kožním onemocněním.
25. Účastníci se současným podáváním silného nebo středně silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A4
26. Jakékoli vážné a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrické poruchy nebo jiné stavy (včetně laboratorních abnormalit), které by mohly narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
27. Účastník nesmí dostat živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou belantamabu mafodotinu.
28. Během užívání belantamabu mafodotinu by účastník neměl používat kontaktní čočky.