Uno studio per indagare la sicurezza e l'attività clinica di Belantamab Mafodotin in combinazione con Daratumumab, Lenalidomide e Desametasone in pazienti con trapianto di mieloma multiplo di nuova diagnosi non idoneo

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante deve avere almeno 18 anni.

2. Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia e MM documentato che soddisfa almeno uno dei criteri calcio, renale, anemia, osso (CRAB) o biomarcatori di malignità:

   Criteri del GRANCHIO:

   v. Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma (ULN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   VI. Insufficienza renale: clearance della creatinina <40 ml/min o creatinina sierica >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   vii. Anemia: emoglobina >2 g/dL al di sotto del limite inferiore della norma o emoglobina <10 g/dL.

   viii. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET-TC.

   Biomarcatori di malignità:

   d. Percentuale di plasmacellule del midollo osseo clonale ≥60%. e. Coinvolto: rapporto di catene leggere libere (FLC) sieriche non coinvolte ≥100. f. Più di 1 lesione focale negli studi di risonanza magnetica (MRI).

3. Deve avere almeno UN aspetto di malattia misurabile, definito come uno dei seguenti:

   1. Escrezione della proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore (≥0,2 g/24 ore), o
   2. Concentrazione sierica della proteina M ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), o
   3. Analisi FLC sierica: livello FLC coinvolto ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) e rapporto FLC sierico anomalo (<0,26 o >1,65).
4. Non candidato alla chemioterapia ad alte dosi con ASCT a causa della presenza di significative condizioni di comorbidità, come disfunzioni cardiache, polmonari o di altri organi principali che potrebbero avere un impatto negativo sulla tollerabilità della chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali. I partecipanti saranno valutati dall'indice di fragilità IMWG, un sistema di punteggio basato su età, comorbidità e condizioni cognitive e fisiche, raccomandato dalle linee guida ESMO. I partecipanti con punteggio dell'indice di fragilità IMWG 1 o 2 saranno considerati non idonei al trapianto. Il/i motivo/i di non ammissibilità al trapianto saranno raccolti nei moduli di segnalazione dei casi (CRF).
5. Performance status ECOG di 0-2 (vedi Appendice 1).

6. Adeguata funzione del sistema degli organi come definita dalle valutazioni di laboratorio di seguito. Ematologico

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,25 X 109/L; L'uso di GCSF negli ultimi 14 giorni NON è consentito.
   2. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL; NON sono consentite trasfusioni negli ultimi 14 giorni.

   3. Conta piastrinica ≥ 50 x 109/L se il midollo osseo è >50% coinvolto nel mieloma. Altrimenti ≥75 x 109/L; le trasfusioni effettuate negli ultimi 14 giorni NON possono raggiungere questo livello.

      Epatico

   4. Bilirubina totale ≤1,5xULN (la bilirubina isolata ≥1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
   5. ALT ≤ 2,5xULN. Renale
   6. eGFR ≥30 mL/min/1,73 mq; calcolato utilizzando la formula della dieta modificata nelle malattie renali (MDRD).
   7. Urina spot (rapporto albumina/creatinina) <500 mg/g (56 mg/mmol) OPPURE
   8. Urine Dipstick: Traccia negativa; se ≥1+ idoneo solo se confermato <500 mg/g [56 mg/mmol] per rapporto albumina/creatinina (urina spot dal primo svuotamento).

7. Partecipanti di sesso femminile: l'uso di contraccettivi deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici:

   Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   • Non è una donna in età fertile (WOCBP) definita come segue:

     1. ≥ 45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per > 1 anno
     2. I partecipanti che sono stati amenorroici per <2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale al momento della valutazione di screening

     3. Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.

        O

   • È un WOCBP e utilizza due metodi di controllo delle nascite affidabili (un metodo altamente efficace e un altro efficace metodo [barriera]), iniziando 4 settimane prima di iniziare il trattamento con lenalidomide, durante la terapia, durante le interruzioni della dose e continuando per 4 settimane dopo interruzione del trattamento con lenalidomide. Successivamente, i partecipanti al WOCBP devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite affidabile che sia altamente efficace per altri 4 mesi dopo l'interruzione di belantamab mafodotin o 3 mesi dopo l'interruzione di daratumumab. Il WOCBP deve inoltre accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) a scopo riproduttivo durante il trattamento, durante le interruzioni della dose e per 28 giorni dopo l'ultima dose di lenalidomide o 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento con daratumumab o 4 mesi dopo l'interruzione di belantamab trattamento con mafodotin, qualunque sia il più lungo. Per la guida alla contraccezione fare riferimento all'Appendice 2.

   Un WOCBP deve avere due test di gravidanza negativi prima dell'inizio della terapia. Il primo test deve essere eseguito entro 10-14 giorni e il secondo test entro 24 ore prima dell'inizio della terapia con lenalidomide.

   Il partecipante non deve ricevere lenalidomide fino a quando lo sperimentatore non ha verificato che i risultati di questi test di gravidanza sono negativi. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose del trattamento in studio. L'investigatore è responsabile di una revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza quasi non rilevata.

8. Partecipanti di sesso maschile: l'uso di contraccettivi deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici:

   I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di lenalidomide o 3 mesi dopo l'interruzione di daratumumab o 6 mesi dopo l'ultima dose di belantamab mafodotin, a seconda di quale sia il periodo più lungo, per consentire l'eliminazione di eventuali spermatozoi alterati.

   • Astenersi dal donare sperma

   INOLTRE:

   • Essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti, OPPURE
   • Deve accettare di utilizzare la contraccezione/barriera come descritto di seguito:

   Accettare di utilizzare un preservativo maschile, anche se hanno subito una vasectomia riuscita, e la partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace con un tasso di fallimento <1% all'anno come quando ha rapporti sessuali con una donna in età fertile (incluso femmine gravide).

9. I partecipanti devono essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Precedente terapia sistemica per MM o SMM.

   • NOTA 1: è consentito un ciclo di emergenza di steroidi (definito come non superiore a 40 mg di desametasone [o equivalente] al giorno per un massimo di 4 giorni [ovvero un totale di 160 mg]).
   • NOTA 2: Le radiazioni palliative focali sono consentite prima dell'arruolamento, a condizione che siano avvenute almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, che il partecipante si sia ripreso dalle tossicità correlate alle radiazioni e che il partecipante non abbia richiesto la somministrazione di corticosteroidi (per un periodo più lungo di quello specificato nella precedente NOTA 1) per gli eventi avversi indotti dalle radiazioni
2. Neuropatia periferica o dolore neuropatico di Grado 2 o superiore, come definito dal National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Versione 5.
3. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (NOTA: il partecipante deve essere clinicamente stabile dopo un intervento chirurgico maggiore per essere inserito nello studio).
4. Presenza di condizione renale attiva (infezione, necessità di dialisi o qualsiasi altra condizione significativa che potrebbe influire sulla sicurezza del partecipante). I partecipanti con proteinuria isolata derivante da MM sono ammissibili, a condizione che soddisfino gli altri criteri di inclusione.
5. Qualsiasi disturbo medico o psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
6. Evidenza di emorragia mucosa o interna attiva non controllata dalla terapia locale e non spiegata da coagulopatia reversibile.
7. Malattia attiva instabile del fegato o delle vie biliari definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi. (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici; malattia epatica cronica non cirrotica altrimenti stabile; o coinvolgimento epatobiliare di malignità secondo la valutazione dello sperimentatore).

8. Sono esclusi i partecipanti con tumori maligni precedenti o concomitanti diversi da MM. Le eccezioni sono il carcinoma cervicale in situ trattato chirurgicamente o qualsiasi altro tumore maligno considerato clinicamente stabile da almeno 2 anni. Il partecipante non deve ricevere una terapia attiva, diversa dalla terapia ormonale per questa malattia.

   o NOTA: i partecipanti con cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo sono ammessi senza una restrizione di 2 anni.

9. Evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

   • Evidenza di attuali aritmie non trattate clinicamente significative, comprese anomalie ECG clinicamente significative, blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado (Mobitz tipo II) o di terzo grado.
   • Screening ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale >470 msec
   • Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass entro 3 mesi dallo screening.
   • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (Appendice 3).
   • Ipertensione incontrollata.
10. - Il partecipante ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota (definita come un volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] <50% del normale previsto), asma persistente o una storia di asma negli ultimi 2 anni (asma intermittente controllata o controllata asma lieve persistente è consentita). NOTA: i partecipanti con BPCO nota o sospetta devono sottoporsi a un test FEV1 allo screening.
11. Infezione attiva che richiede trattamento.

12. Infezione da HIV nota, a meno che il partecipante non soddisfi tutti i seguenti criteri:

    • Terapia antiretrovirale (ART) stabilita per almeno 4 settimane e carica virale HIV <400 copie/mL.
    • Conta delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥350 cellule/uL.
    • Nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS negli ultimi 12 mesi. o NOTA: è necessario prendere in considerazione l'ART e gli antimicrobici profilattici che possono avere un'interazione farmaco:farmaco e/o tossicità sovrapposte con belantamab mafodotin o altri prodotti combinati, se pertinenti (vedere la sezione 7.2, Interazioni farmacologiche)

13. Essere sieropositivi per l'epatite B (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

    • NOTA 1: i partecipanti con infezione risolta (ovvero i partecipanti che sono positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [antiHBc] o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [antiHBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la reazione a catena della polimerasi in tempo reale (PCR). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.
    • NOTA 2: la presenza di antiHBs indicativa di precedente vaccinazione non costituirà criterio di esclusione.

14. Risultato positivo del test degli anticorpi dell'epatite C o risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio a meno che il partecipante non soddisfi i seguenti criteri:

    • Test dell'RNA negativo
    • È necessario un trattamento antivirale efficace (di solito della durata di 8 settimane), seguito da un test dell'RNA del virus dell'epatite c (HCV) negativo dopo un periodo di sospensione di almeno 4 settimane.

15. Malattia epiteliale corneale in corso, ad eccezione della lieve cheratopatia puntata.

    o NOTA: sono ammessi partecipanti con cheratopatia puntata lieve.

16. Intolleranze o controindicazioni alla profilassi antivirale.
17. Incapace di tollerare la profilassi antitrombotica.
18. Attivo o storia di tromboembolia venosa negli ultimi 3 mesi.
19. Amiloidosi AL (amiloidosi da catene leggere), sindrome POEMS attiva (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, disturbo proliferativo del plasma monoclonale, alterazioni cutanee) o leucemia plasmacellulare attiva al momento dello screening.
20. Mostrare segni clinici di o con una storia nota di coinvolgimento meningeo o del sistema nervoso centrale da MM.
21. Intolleranza nota o reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o reazione idiosincratica a: farmaci chimicamente correlati a belantamab mafodotin o uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio; daratumumab sottocutaneo (SC) o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti; o prodotti proteici infusi, saccarosio, istidina e polisorbato 80.
22. Uso di un farmaco sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
23. Plasmaferesi entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
24. Partecipanti con malattia della pelle incontrollata.
25. - Partecipanti con somministrazione concomitante di un inibitore o induttore del CYP3A4 forte o moderato
26. Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
27. Il partecipante non deve aver ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nei 30 giorni precedenti alla prima dose di belantamab mafodotin.
28. Il partecipante non deve usare le lenti a contatto durante il trattamento con belantamab mafodotin.