Исследование по изучению безопасности и клинической активности белантамаба мафодотина в комбинации с даратумумабом, леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой.

Критерии включения:

1. Участник должен быть ≥ 18 лет или старше.

2. Моноклональные плазматические клетки в костном мозге ≥10% или наличие подтвержденной биопсией плазмоцитомы и подтвержденной ММ, удовлетворяющей по крайней мере одному из критериев кальция, почечной анемии, кости (CRAB) или биомаркеров критериев злокачественности:

   Критерии КРАБ:

   v. Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы (ВГН) или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл).

   ви. Почечная недостаточность: клиренс креатинина <40 мл/мин или креатинин сыворотки >177 мкмоль/л (>2 мг/дл).

   vii. Анемия: гемоглобин >2 г/дл ниже нижней границы нормы или гемоглобин <10 г/дл.

   VIII. Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, КТ или ПЭТ-КТ.

   Биомаркеры злокачественности:

   д. Процент клональных плазматических клеток костного мозга ≥60%. е. Вовлеченные: соотношение невовлеченных свободных легких цепей (FLC) в сыворотке ≥100. ф. Более 1 очагового поражения при магнитно-резонансной томографии (МРТ).

3. Должен иметь по крайней мере ОДИН аспект измеримого заболевания, определяемый как одно из следующего:

   1. Экскреция М-белка с мочой ≥200 мг/24 часа (≥0,2 г/24 часа) или
   2. Концентрация М-белка в сыворотке ≥0,5 г/дл (≥5,0 г/л), или
   3. Анализ СЛЦ в сыворотке: уровень СЛЦ ≥10 мг/дл (≥100 мг/л) и аномальное соотношение СЛЦ в сыворотке (<0,26 или >1,65).
4. Не является кандидатом на высокодозную химиотерапию с ТГСК из-за наличия значительных сопутствующих заболеваний, таких как дисфункция сердца, легких или других основных органов, которые могут оказать негативное влияние на переносимость высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток. Участники будут оцениваться по индексу слабости IMWG, системе оценки, основанной на возрасте, сопутствующих заболеваниях, когнитивных и физических состояниях, рекомендованной руководством ESMO. Участники с индексом слабости IMWG 1 или 2 будут считаться непригодными для трансплантации. Причина (причины) неприемлемости трансплантации будет указана в формах истории болезни (CRF).
5. Состояние производительности ECOG 0-2 (см. Приложение 1).

6. Адекватная функция системы органов, как определено приведенными ниже лабораторными оценками. гематологический

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,25 X 109/л; Использование GCSF в течение последних 14 дней НЕ разрешено.
   2. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл; переливания в течение последних 14 дней НЕ разрешены.

   3. Количество тромбоцитов ≥ 50 x 109/л, если костный мозг > 50% поражен миеломой. В противном случае ≥75 x 109/л; переливания в течение последних 14 дней НЕ позволяют достичь этого уровня.

      печеночный

   4. Общий билирубин ≤1,5xВГН (выделенный билирубин ≥1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
   5. АЛТ ≤ 2,5xВГН. почечная
   6. рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2; рассчитывается по формуле модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD).
   7. Разовая моча (соотношение альбумин/креатинин) <500 мг/г (56 мг/ммоль) ИЛИ
   8. Щуп для мочи: отрицательный след; если ≥1+, то допускается только в том случае, если подтверждено <500 мг/г [56 мг/ммоль] по соотношению альбумин/креатинин (разовая моча из первого мочеиспускания).

7. Участники женского пола: использование противозачаточных средств должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях:

   Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   • Не является женщиной детородного возраста (WOCBP), определяемой следующим образом:

     1. ≥ 45 лет и отсутствие менструаций > 1 года
     2. Участники с аменореей в течение < 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.

     3. После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры.

        ИЛИ

   • Является WOCBP и использует два метода надежного контроля над рождаемостью (один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный [барьерный] метод), начиная за 4 недели до начала лечения леналидомидом, во время терапии, во время перерывов в приеме и продолжая в течение 4 недель после прекращение лечения леналидомидом. После этого участники WOCBP должны использовать один высокоэффективный метод надежного контроля над рождаемостью в течение следующих 4 месяцев после прекращения приема белантамаба мафодотина или 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба. WOCBP также должен согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) с целью репродукции во время лечения, во время перерывов в приеме и в течение 28 дней после приема последней дозы леналидомида или в течение 3 месяцев после прекращения лечения даратумумабом или в течение 4 месяцев после прекращения приема белантамаба. лечение мафодотином в зависимости от того, что дольше. Рекомендации по контрацепции см. в Приложении 2.

   У WOCBP должны быть два отрицательных теста на беременность до начала терапии. Первый тест следует провести в течение 10-14 дней, а второй тест - в течение 24 часов до начала терапии леналидомидом.

   Участница не должна получать леналидомид, пока исследователь не подтвердит, что результаты этих тестов на беременность отрицательны. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции по отношению к первой дозе исследуемого препарата. Исследователь несет ответственность за рассмотрение истории болезни, менструального анамнеза и недавней половой жизни, чтобы снизить риск включения женщины с почти невыявленной беременностью.

8. Участники мужского пола: использование противозачаточных средств должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях:

   Участники мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются на следующее в течение периода вмешательства и до 28 дней после последней дозы леналидомида или 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба или 6 месяцев после последней дозы белантамаба мафодотина, в зависимости от того, что дольше, чтобы разрешить клиренс любых измененных сперматозоидов.

   • Воздержитесь от донорства спермы

   ПЛЮС либо:

   • Воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве их предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться в течение длительного времени и на постоянной основе) и согласиться оставаться воздержанными, ИЛИ
   • Должен согласиться на использование средств контрацепции/барьера, как описано ниже:

   Согласие на использование мужского презерватива, даже если они перенесли успешную вазэктомию, а партнерши-женщины на использование дополнительного высокоэффективного метода контрацепции с частотой неудач <1% в год, как при половом акте с женщиной детородного возраста (включая беременные самки).

9. Участники должны быть в состоянии понять процедуры исследования и дать согласие на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

1. Предыдущая системная терапия ММ или СММ.

   • ПРИМЕЧАНИЕ 1: Экстренный курс стероидов (определяемый как не более 40 мг дексаметазона [или эквивалента] в день в течение максимум 4 дней [то есть всего 160 мг]) разрешен.
   • ПРИМЕЧАНИЕ 2: Фокальное паллиативное облучение разрешено до регистрации при условии, что оно произошло не менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата, что участник выздоровел от токсичности, связанной с облучением, и что участнику не требовалось введение кортикостероидов (для более длительный период, чем указанный в примечании 1 выше) для радиационно-индуцированных неблагоприятных событий
2. Периферическая невропатия или невропатическая боль 2 степени или выше, как определено Национальным институтом рака, Общие критерии токсичности для нежелательных явлений (NCI CTCAE), версия 5.
3. Серьезная операция в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (ПРИМЕЧАНИЕ: для включения в исследование участник должен быть клинически стабилен после серьезной операции).
4. Наличие активного почечного заболевания (инфекция, потребность в диализе или любое другое серьезное состояние, которое может повлиять на безопасность участника). Участники с изолированной протеинурией, вызванной ММ, имеют право на участие, при условии, что они соответствуют другим критериям включения.
5. Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское или психическое расстройство или другие состояния (включая лабораторные отклонения), которые могут помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
6. Признаки активного кровотечения из слизистых оболочек или внутреннего кровотечения, не контролируемого местной терапией и не объясняемого обратимой коагулопатией.
7. Текущее активное нестабильное заболевание печени или желчевыводящих путей, определяемое наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка, стойкой желтухи или цирроза. (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре; в других случаях стабильного нецирротического хронического заболевания печени или злокачественного поражения гепатобилиарной системы по оценке исследователя).

8. Исключаются участники с предшествующими или одновременными злокачественными новообразованиями, кроме ММ. Исключениями являются хирургически леченные карциномы шейки матки in situ или любые другие злокачественные новообразования, которые считались стабильными с медицинской точки зрения в течение как минимум 2 лет. Участник не должен получать активную терапию, кроме гормональной терапии этого заболевания.

   o ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с радикально вылеченным немеланомным раком кожи допускаются без 2-летнего ограничения.

9. Доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

   • Доказательства текущих клинически значимых нелеченых аритмий, включая клинически значимые отклонения ЭКГ, атриовентрикулярную блокаду второй степени (Mobitz Type II) или атриовентрикулярную (AV) блокаду третьей степени.
   • Скрининг ЭКГ в 12 отведениях, показывающий базовый интервал QT > 470 мс
   • История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики, стентирования или шунтирования в течение 3 месяцев после скрининга.
   • Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (Приложение 3).
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия.
10. У участника имеется известная хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (определяемая как объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1] <50% от ожидаемого нормального), персистирующая астма или астма в анамнезе в течение последних 2 лет (контролируемая перемежающаяся астма или контролируемая допускается легкая персистирующая астма). ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с известной или подозреваемой ХОБЛ должны пройти тест FEV1 при скрининге.
11. Активная инфекция, требующая лечения.

12. Известная ВИЧ-инфекция, если участник не может соответствовать всем следующим критериям:

    • Установленная антиретровирусная терапия (АРТ) в течение не менее 4 недель и вирусная нагрузка ВИЧ <400 копий/мл.
    • Количество CD4+ T-клеток (CD4+) ≥350 клеток/мкл.
    • Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев. o ПРИМЕЧАНИЕ: следует уделить внимание АРТ и профилактическим противомикробным препаратам, которые могут иметь лекарственное взаимодействие и/или перекрывающуюся токсичность с белантамабом, мафодотином или другими комбинированными препаратами (см. Раздел 7.2, Лекарственные взаимодействия).

13. Быть серопозитивным в отношении гепатита В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

    • ПРИМЕЧАНИЕ 1: Участники с разрешившейся инфекцией (т. е. участники с положительным результатом на антитела к коровому антигену гепатита В [antiHBc] или антитела к поверхностному антигену гепатита В [antiHBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены.
    • ПРИМЕЧАНИЕ 2: наличие антиНВ, указывающее на предыдущую вакцинацию, не является критерием исключения.

14. Положительный результат теста на антитела к гепатиту С или положительный результат теста на РНК гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, если участник не соответствует следующим критериям:

    • РНК-тест отрицательный
    • Требуется успешное противовирусное лечение (обычно длительностью 8 недель) с последующим отрицательным тестом на РНК вируса гепатита С (ВГС) после периода вымывания продолжительностью не менее 4 недель.

15. Текущее заболевание эпителия роговицы, за исключением легкой точечной кератопатии.

    o ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются участники с легкой точечной кератопатией.

16. Непереносимость или противопоказания к противовирусной профилактике.
17. Не переносит антитромботическую профилактику.
18. Активная или история венозной тромбоэмболии в течение последних 3 месяцев.
19. AL-амилоидоз (амилоидоз легких цепей), активный синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональное пролиферативное заболевание плазмы, изменения кожи) или активный лейкоз плазматических клеток во время скрининга.
20. Проявляя клинические признаки или с известным анамнезом поражения мозговых оболочек или центральной нервной системы ММ.
21. Известная непереносимость или реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразическая реакция на: препараты, химически родственные белантамабу мафодотину, или любому из компонентов исследуемого лечения; даратумумаб подкожно (п/к) или любой из его эксципиентов; или инфузированные белковые продукты, сахароза, гистидин и полисорбат 80.
22. Использование исследуемого препарата в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) перед первой дозой исследуемого препарата.
23. Плазмаферез в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
24. Участники с неконтролируемым кожным заболеванием.
25. Участники с одновременным введением сильного или умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4
26. Любые серьезные и / или нестабильные ранее существовавшие медицинские, психические расстройства или другие состояния (включая лабораторные отклонения), которые могут помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
27. Участник не должен был получать живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы белантамаба мафодотина.
28. Участник не должен использовать контактные линзы во время приема белантамаба мафодотина.