En undersøgelse for at undersøge sikkerheden og den kliniske aktivitet af Belantamab Mafodotin i kombination med Daratumumab, Lenalidomid og Dexamethason hos patienter med nyligt diagnosticeret myelomatosetransplantation, der ikke er berettiget

Inklusionskriterier:

1. Deltageren skal være ≥ 18 år eller ældre.

2. Monoklonale plasmaceller i knoglemarven ≥10 % eller tilstedeværelse af et biopsipåvist plasmacytom og dokumenteret MM, der opfylder mindst et af kriterierne for calcium, nyre, anæmi, knogle (CRAB) eller biomarkører for malignitet:

   KRABBE kriterier:

   v. Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) højere end øvre normalgrænse (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   vi. Nyreinsufficiens: kreatininclearance <40mL/min eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   vii. Anæmi: hæmoglobin >2 g/dL under den nedre grænse for normal eller hæmoglobin <10 g/dL.

   viii. Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller PET-CT.

   Biomarkører for malignitet:

   d. Klonal knoglemarvsplasmacelleprocent ≥60%. e. Involveret: uinvolveret serumfri let kæde (FLC)-forhold ≥100. f. Mere end 1 fokal læsion på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) undersøgelser.

3. Skal have mindst ET aspekt af målbar sygdom, defineret som et af følgende:

   1. Urin M-protein udskillelse ≥200 mg/24 timer (≥0,2 g/24 timer), eller
   2. Serum M-proteinkoncentration ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), eller
   3. Serum FLC-assay: involveret FLC-niveau ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) og et unormalt serum-FLC-forhold (<0,26 eller >1,65).
4. Ikke en kandidat til højdosis kemoterapi med ASCT på grund af tilstedeværelsen af ​​signifikant(e) komorbide tilstand(er), såsom hjerte-, lunge- eller andre større organdysfunktioner, der sandsynligvis vil have en negativ indvirkning på tolerabiliteten af ​​højdosis kemoterapi med stamcelletransplantation. Deltagerne vil blive vurderet af IMWG skrøbelighedsindekset, et scoringssystem baseret på alder, komorbiditeter og kognitive og fysiske forhold, som anbefales af ESMO-retningslinjerne. Deltagere med IMWG skrøbelighedsindeksscore 1 eller 2 vil blive betragtet som transplantationsuegnede. Årsag(erne) til, at transplantation ikke er berettiget, vil blive samlet i case-rapportformularerne (CRF'er).
5. ECOG-ydelsesstatus på 0-2 (se bilag 1).

6. Tilstrækkelig organsystemfunktion som defineret af nedenstående laboratorievurderinger. Hæmatologisk

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,25 X 109/L; GCSF-brug inden for de seneste 14 dage er IKKE tilladt.
   2. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL; transfusioner inden for de seneste 14 dage er IKKE tilladt.

   3. Blodpladetal ≥ 50 x 109/L, hvis knoglemarv er >50 % involveret i myelom. Ellers ≥75 x 109/L; transfusioner inden for de seneste 14 dage må IKKE nå dette niveau.

      Hepatisk

   4. Total bilirubin ≤1,5xULN (isoleret bilirubin ≥1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
   5. ALT ≤ 2,5xULN. Renal
   6. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2; beregnet ved hjælp af MDRD-formlen (Modified Diet in Renal Disease).
   7. Pleturin (albumin/kreatinin-forhold) <500 mg/g (56 mg/mmol) ELLER
   8. Urin Dipstick: Negativt spor; hvis ≥1+ kun kvalificeret, hvis bekræftet <500 mg/g [56 mg/mmol] ved albumin/kreatinin-forhold (pleturin fra første tomrum).

7. Kvindelige deltagere: brug af svangerskabsforebyggende midler bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser:

   En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   • Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) defineret som følger:

     1. ≥ 45 år og ikke haft menstruation i > 1 år
     2. Deltagere, der har været amenorrhoe i < 2 år uden en historie med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausalt område efter screeningsevaluering

     3. Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.

        ELLER

   • Er en WOCBP og bruger to metoder til pålidelig prævention (en metode, der er yderst effektiv og en yderligere effektiv [barriere] metode), begyndende 4 uger før påbegyndelse af behandling med lenalidomid, under behandlingen, under dosisafbrydelser og fortsætter i 4 uger efter seponering af lenalidomidbehandling. Derefter skal WOCBP-deltagere bruge én metode til pålidelig prævention, som er yderst effektiv i yderligere 4 måneder efter seponering af belantamab mafodotin eller 3 måneder efter seponering af daratumumab. WOCBP skal også acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion under behandlingen, under dosisafbrydelser og i 28 dage efter den sidste dosis lenalidomid eller 3 måneder efter seponering af daratumumab-behandling eller 4 måneder efter seponering af belantamab mafodotinbehandling, alt efter hvad der er længere. For præventionsvejledning henvises til bilag 2.

   En WOCBP skal have to negative graviditetstests før behandlingsstart. Den første test skal udføres inden for 10-14 dage og den anden test inden for 24 timer før starten af ​​lenalidomidbehandling.

   Deltageren bør ikke modtage lenalidomid, før investigator har verificeret, at resultaterne af disse graviditetstests er negative. Investigatoren bør evaluere effektiviteten af ​​præventionsmetoden i forhold til den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Efterforskeren er ansvarlig for en gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en næsten uopdaget graviditet.

8. Mandlige deltagere: brug af svangerskabsforebyggende midler bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser:

   Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og indtil 28 dage efter den sidste dosis lenalidomid eller 3 måneder efter seponering af daratumumab eller 6 måneder efter den sidste dosis af belantamab mafodotin, alt efter hvad der er længst, til tillade clearance af enhver ændret sædcelle.

   • Afstå fra at donere sæd

   PLUS enten:

   • Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende, ELLER
   • Skal acceptere at bruge prævention/barriere som beskrevet nedenfor:

   Accepter at bruge et mandligt kondom, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi, og kvindelig partner til at bruge en ekstra højeffektiv præventionsmetode med en fejlrate på <1 % om året, som når de har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder (inklusive gravide kvinder).

9. Deltagerne skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Forudgående systemisk terapi for MM eller SMM.

   • NOTE 1: Et nødforløb med steroider (defineret som ikke mere end 40 mg dexamethason [eller tilsvarende] pr. dag i maksimalt 4 dage [det vil sige i alt 160 mg]) er tilladt.
   • NOTE 2: Fokal palliativ stråling er tilladt før tilmelding, forudsat at den fandt sted mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, at deltageren er kommet sig over strålingsrelaterede toksiciteter, og at deltageren ikke havde behov for administration af kortikosteroider (f. en længere periode end angivet i NOTE 1 ovenfor) for strålingsinducerede uønskede hændelser
2. Perifer neuropati eller neuropatisk smerte Grad 2 eller højere, som defineret af National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.
3. Større operation inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (BEMÆRK: Deltageren skal være klinisk stabil efter en større operation for at kunne indgå i undersøgelsen).
4. Tilstedeværelse af aktiv nyretilstand (infektion, behov for dialyse eller enhver anden væsentlig tilstand, der kan påvirke deltagerens sikkerhed). Deltagere med isoleret proteinuri som følge af MM er kvalificerede, forudsat at de opfylder de øvrige inklusionskriterier.
5. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk eller psykiatrisk lidelse eller andre tilstande (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
6. Tegn på aktiv slimhindeblødning eller indre blødning ukontrolleret af lokal terapi og ikke forklaret med reversibel koagulopati.
7. Aktuel aktiv ustabil lever- eller galdesygdom defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer, vedvarende gulsot eller cirrhose. (bortset fra Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten; ellers stabil ikke-cirrhotisk kronisk leversygdom; eller hepatobiliær involvering af malignitet i henhold til efterforskerens vurdering).

8. Deltagere med tidligere eller samtidige maligniteter andre end MM er udelukket. Undtagelser er kirurgisk behandlet cervikal carcinom in situ eller enhver anden malignitet, der har været anset for at være medicinsk stabil i mindst 2 år. Deltageren må ikke modtage aktiv terapi, bortset fra hormonbehandling for denne sygdom.

   o BEMÆRK: Deltagere med kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft er tilladt uden 2-års begrænsning.

9. Bevis på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

   • Evidens for aktuelle klinisk signifikante ubehandlede arytmier, herunder klinisk signifikante EKG-abnormiteter, anden grad (Mobitz Type II) eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering.
   • Screening af 12-aflednings-EKG, der viser et baseline QT-interval >470 msek
   • Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inden for 3 måneder efter screening.
   • Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem (bilag 3).
   • Ukontrolleret hypertension.
10. Deltageren har kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (defineret som en forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1] <50 % af forventet normal), vedvarende astma eller en historie med astma inden for de sidste 2 år (kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma er tilladt). BEMÆRK: Deltagere med kendt eller mistænkt KOL skal have en FEV1-test ved screening.
11. Aktiv infektion, der kræver behandling.

12. Kendt HIV-infektion, medmindre deltageren kan opfylde alle følgende kriterier:

    • Etableret antiretroviral terapi (ART) i mindst 4 uger og HIV-virusmængde <400 kopier/ml.
    • CD4+ T-celle (CD4+) antal ≥350 celler/uL.
    • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de sidste 12 måneder. o BEMÆRK: Der skal tages hensyn til ART og profylaktiske antimikrobielle midler, der kan have en lægemiddel:lægemiddelinteraktion og/eller overlappende toksicitet med belantamab mafodotin eller andre kombinationsprodukter, alt efter hvad der er relevant (se afsnit 7.2, Lægemiddelinteraktioner)

13. At være seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]) ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

    • BEMÆRK 1: Deltagere med løst infektion (dvs. deltagere, der er positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [antiHBc] eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [antiHBs]) skal screenes ved hjælp af real-time polymerase chain reaction (PCR). De, der er PCR-positive, vil blive udelukket.
    • NOTE 2: Tilstedeværelse af antiHB'er, der indikerer tidligere vaccination, vil ikke udgøre et udelukkelseskriterium.

14. Positivt testresultat for hepatitis C-antistof eller positivt hepatitis C-RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, medmindre deltageren kan opfylde følgende kriterier:

    • RNA-test negativ
    • Vellykket antiviral behandling (normalt 8 ugers varighed) er påkrævet, efterfulgt af en negativ hepatitis c virus (HCV) RNA-test efter en udvaskningsperiode på mindst 4 uger.

15. Aktuel hornhindeepitelsygdom bortset fra mild punkteret keratopati.

    o BEMÆRK: Deltagere med mild punctate keratopati er tilladt.

16. Intolerance eller kontraindikationer over for antiviral profylakse.
17. Ude af stand til at tolerere antitrombotisk profylakse.
18. Aktiv eller anamnese med venøs tromboemboli inden for de seneste 3 måneder.
19. AL-amyloidose (letkædeamyloidose), aktivt POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal plasmaproliferativ lidelse, hudforandringer) eller aktiv plasmacelleleukæmi på screeningstidspunktet.
20. Udviser kliniske tegn på eller med en kendt historie om meningeal eller centralnervesystemets involvering af MM.
21. Kendt intolerance eller øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkratisk reaktion på: lægemidler, der er kemisk relateret til belantamab mafodotin, eller nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen; daratumumab subkutant (SC) eller til et hvilket som helst af dets hjælpestoffer; eller infunderede proteinprodukter, saccharose, histidin og polysorbat 80.
22. Brug af et forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af forsøgslægemidlet.
23. Plasmaferese inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
24. Deltagere med ukontrolleret hudsygdom.
25. Deltagere med samtidig administration af en stærk eller moderat CYP3A4-hæmmer eller inducer
26. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
27. Deltageren må ikke have modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af belantamab mafodotin.
28. Deltageren bør ikke bruge kontaktlinser, mens de får belantamab mafodotin.