Um estudo para investigar a segurança e a atividade clínica de Belantamab Mafodotin em combinação com Daratumumab, Lenalidomida e Dexametasona em pacientes com diagnóstico recente de mieloma múltiplo inelegível para transplante

Critério de inclusão:

1. O participante deve ter ≥ 18 anos ou mais.

2. Células plasmáticas monoclonais na medula óssea ≥10% ou presença de um plasmocitoma comprovado por biópsia e MM documentado satisfazendo pelo menos um dos critérios de cálcio, renal, anemia, osso (CRAB) ou biomarcadores de critérios de malignidade:

   Critérios CRAB:

   v. Hipercalcemia: cálcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) acima do limite superior do normal (LSN) ou >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   vi. Insuficiência renal: depuração de creatinina <40mL/min ou creatinina sérica >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   vii. Anemia: hemoglobina >2 g/dL abaixo do limite inferior da normalidade ou hemoglobina <10 g/dL.

   viii. Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, TC ou PET-CT.

   Biomarcadores de Malignidade:

   d. Porcentagem de plasmócitos clonais da medula óssea ≥60%. e. Envolvido: razão de cadeia leve livre (FLC) sérica não envolvida ≥100. f. Mais de 1 lesão focal em estudos de ressonância magnética (MRI).

3. Deve ter pelo menos UM aspecto mensurável da doença, definido como um dos seguintes:

   1. Excreção de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas (≥0,2 g/24 horas), ou
   2. Concentração sérica de proteína M ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), ou
   3. Ensaio de FLC sérico: nível de FLC envolvido ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) e uma taxa de FLC sérica anormal (<0,26 ou >1,65).
4. Não é candidato para quimioterapia de alta dose com ASCT devido à presença de comorbidades significativas, como disfunção cardíaca, pulmonar ou de outros órgãos importantes que provavelmente terão um impacto negativo na tolerabilidade da quimioterapia de alta dose com transplante de células-tronco. Os participantes serão avaliados pelo índice de fragilidade IMWG, um sistema de pontuação baseado na idade, comorbidades e condições cognitivas e físicas, recomendado pelas diretrizes da ESMO. Os participantes com pontuação de índice de fragilidade IMWG 1 ou 2 serão considerados inelegíveis para transplante. O(s) motivo(s) para a inelegibilidade para transplante será(ão) coletado(s) nos formulários de relato de caso (CRFs).
5. Status de desempenho ECOG de 0-2 (consulte o Apêndice 1).

6. Função adequada do sistema de órgãos, conforme definido pelas avaliações laboratoriais abaixo. Hematologico

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,25 X 109/L; O uso do GCSF nos últimos 14 dias NÃO é permitido.
   2. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL; transfusões nos últimos 14 dias NÃO são permitidas.

   3. Contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L se a medula óssea estiver > 50% envolvida no mieloma. Caso contrário ≥75 x 109/L; transfusões nos últimos 14 dias NÃO podem atingir este nível.

      hepático

   4. Bilirrubina total ≤1,5xLSN (bilirrubina isolada ≥1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
   5. ALT ≤ 2,5xULN. Renal
   6. eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2; calculado usando a fórmula Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   7. Spot de urina (relação albumina/creatinina) <500 mg/g (56 mg/mmol) OU
   8. Vareta de urina: Traço negativo; se ≥1+ apenas elegível se confirmado <500 mg/g [56 mg/mmol] pela relação albumina/creatinina (spot urina da primeira micção).

7. Participantes do sexo feminino: o uso de contraceptivos deve ser consistente com os regulamentos locais sobre os métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos:

   Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) definida da seguinte forma:

     1. ≥ 45 anos de idade e não menstrua há > 1 ano
     2. As participantes que estiveram amenorréicas por < 2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem

     3. Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.

        OU

   • É um WOCBP e está usando dois métodos de controle de natalidade confiáveis ​​(um método que é altamente eficaz e um método adicional [de barreira] eficaz), começando 4 semanas antes de iniciar o tratamento com lenalidomida, durante a terapia, durante as interrupções da dose e continuando por 4 semanas após descontinuação do tratamento com lenalidomida. Posteriormente, os participantes do WOCBP devem usar um método de controle de natalidade confiável que seja altamente eficaz por mais 4 meses após a descontinuação de belantamabe mafodotina ou 3 meses após a descontinuação de daratumumabe. O WOCBP também deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante o tratamento, durante as interrupções da dose e por 28 dias após a última dose de lenalidomida ou 3 meses após a descontinuação do tratamento com daratumumabe ou 4 meses após a descontinuação do belantamabe tratamento com mafodotin, o que for mais longo. Para obter orientação sobre contracepção, consulte o Apêndice 2.

   Um WOCBP deve ter dois testes de gravidez negativos antes do início da terapia. O primeiro teste deve ser realizado dentro de 10-14 dias e o segundo teste dentro de 24 horas antes do início da terapia com lenalidomida.

   A participante não deve receber lenalidomida até que o investigador tenha verificado que os resultados desses testes de gravidez são negativos. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose do tratamento em estudo. O investigador é responsável por uma revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com uma gravidez quase não detectada.

8. Participantes do sexo masculino: o uso de contraceptivos deve ser consistente com os regulamentos locais sobre os métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos:

   Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e até 28 dias após a última dose de lenalidomida ou 3 meses após a descontinuação de daratumumabe ou 6 meses após a última dose de belantamabe mafodotina, o que for mais longo, para permitir a eliminação de qualquer esperma alterado.

   • Evite doar esperma

   MAIS:

   • Ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinente por um longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente, OU
   • Deve concordar em usar contracepção/barreira conforme detalhado abaixo:

   Concordar em usar um preservativo masculino, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida, e a parceira em usar um método anticoncepcional adicional altamente eficaz com uma taxa de falha <1% ao ano, como ao ter relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar (incluindo fêmeas grávidas).

9. Os participantes devem ser capazes de entender os procedimentos do estudo e concordar em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Terapia sistêmica prévia para MM, ou SMM.

   • NOTA 1: Um curso de emergência de esteróides (definido como não superior a 40 mg de dexametasona [ou equivalente] por dia durante um máximo de 4 dias [isto é, um total de 160 mg]) é permitido.
   • OBSERVAÇÃO 2: A radiação paliativa focal é permitida antes da inscrição, desde que tenha ocorrido pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, que o participante tenha se recuperado de toxicidades relacionadas à radiação e que o participante não precise de administração de corticosteroides (para um período mais longo do que o especificado na NOTA 1 acima) para eventos adversos induzidos por radiação
2. Neuropatia periférica ou dor neuropática de Grau 2 ou superior, conforme definido pelo National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Versão 5.
3. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (NOTA: o participante deve estar clinicamente estável após uma cirurgia de grande porte para entrar no estudo).
4. Presença de condição renal ativa (infecção, necessidade de diálise ou qualquer outra condição significativa que possa afetar a segurança do participante). Participantes com proteinúria isolada decorrente de MM são elegíveis, desde que preencham os demais critérios de inclusão.
5. Qualquer distúrbio médico ou psiquiátrico pré-existente grave e/ou instável, ou outras condições (incluindo anormalidades laboratoriais) que possam interferir na segurança do participante, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
6. Evidência de mucosa ativa ou hemorragia interna não controlada por terapia local e não explicada por coagulopatia reversível.
7. Doença hepática ou biliar instável ativa atual definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas, icterícia persistente ou cirrose. (exceto para síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos; caso contrário, doença hepática crônica não cirrótica estável; ou envolvimento hepatobiliar de malignidade de acordo com a avaliação do investigador).

8. Os participantes com malignidades prévias ou concomitantes que não sejam MM são excluídos. As exceções são o carcinoma cervical in situ tratado cirurgicamente ou qualquer outra malignidade considerada clinicamente estável por pelo menos 2 anos. O participante não deve estar recebendo terapia ativa, exceto terapia hormonal para esta doença.

   o NOTA: Os participantes com câncer de pele não melanoma tratados curativamente são permitidos sem restrição de 2 anos.

9. Evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Evidência de arritmias atuais não tratadas clinicamente significativas, incluindo anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau (Mobitz tipo II) ou de terceiro grau.
   • Triagem de ECG de 12 derivações mostrando um intervalo QT basal > 470 mseg
   • Histórico de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent ou enxerto de bypass dentro de 3 meses após a triagem.
   • Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (Apêndice 3).
   • Hipertensão não controlada.
10. O participante tem doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (definida como um volume expiratório forçado em 1 segundo [FEV1] <50% do normal previsto), asma persistente ou história de asma nos últimos 2 anos (asma intermitente controlada ou controlada asma persistente leve é ​​permitida). NOTA: Os participantes com DPOC conhecida ou suspeita devem fazer um teste de VEF1 na triagem.
11. Infecção ativa que requer tratamento.

12. Infecção por HIV conhecida, a menos que o participante possa atender a todos os seguintes critérios:

    • Terapia antirretroviral (ART) estabelecida por pelo menos 4 semanas e carga viral do HIV <400 cópias/mL.
    • Contagem de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/uL.
    • Sem história de infecções oportunistas definidoras de AIDS nos últimos 12 meses. o OBSERVAÇÃO: deve-se considerar a TARV e antimicrobianos profiláticos que podem ter uma interação medicamentosa e/ou sobreposição de toxicidades com belantamabe mafodotina ou outros produtos combinados conforme relevante (consulte a Seção 7.2, Interações medicamentosas)

13. Ser soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]) na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    • OBSERVAÇÃO 1: Os participantes com infecção resolvida (ou seja, participantes positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [antiHBc] ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [antiHBs]) devem ser rastreados usando reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos.
    • NOTA 2: a presença de antiHBs indicando vacinação anterior não constituirá critério de exclusão.

14. Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C ou resultado positivo do teste de RNA da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que o participante possa atender aos seguintes critérios:

    • teste de RNA negativo
    • É necessário um tratamento antiviral bem-sucedido (geralmente com duração de 8 semanas), seguido de um teste de RNA do vírus da hepatite C (HCV) negativo após um período de washout de pelo menos 4 semanas.

15. Doença epitelial da córnea atual, exceto ceratopatia pontilhada leve.

    o NOTA: São permitidos participantes com ceratopatia pontilhada leve.

16. Intolerância ou contra-indicações à profilaxia antiviral.
17. Incapaz de tolerar a profilaxia antitrombótica.
18. Ativo ou histórico de tromboembolismo venoso nos últimos 3 meses.
19. Amiloidose AL (amiloidose de cadeia leve), síndrome POEMS ativa (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, distúrbio proliferativo do plasma monoclonal, alterações cutâneas) ou leucemia de células plasmáticas ativa no momento da triagem.
20. Apresentar sinais clínicos ou história conhecida de envolvimento meníngeo ou do sistema nervoso central por MM.
21. Intolerância conhecida ou reação de hipersensibilidade imediata ou tardia ou reação idiossincrática a: medicamentos quimicamente relacionados a belantamab mafodotin, ou qualquer um dos componentes do tratamento do estudo; daratumumabe subcutâneo (SC) ou a qualquer um de seus excipientes; ou produtos proteicos infundidos, sacarose, histidina e polissorbato 80.
22. Uso de um medicamento experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
23. Plasmaférese dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
24. Participantes com doença de pele não controlada.
25. Participantes com administração concomitante de um inibidor ou indutor forte ou moderado do CYP3A4
26. Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente grave e/ou instável ou outras condições (incluindo anormalidades laboratoriais) que possam interferir na segurança do participante, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
27. O participante não deve ter recebido uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de belantamab mafodotin.
28. O participante não deve usar lentes de contato enquanto estiver recebendo belantamab mafodotin.