子宮頸部異形成における診断の改善 (IDEAL)

子宮頸がんは、世界中の女性で 4 番目に多いがんであり、女性のすべての新しいがんの約 7% を占めています。 病気の負担を軽減するには、子宮頸部の前がん病変を正確かつタイムリーに診断することが重要です。

標的：

この研究の目的は、現在の手順を最適化することで前癌性子宮頸部病変の診断を改善できるかどうかを評価することです。

この研究の目的は次のとおりです。

1. 二重盲検試験を開始して、コルポスコープ検査の前に膣エストロゲンによる前処置を行うことで、50 歳以上の高齢女性の子宮頸部前がん病変の診断を改善できるかどうかを調査します。

バックグラウンド：

デンマークでは、毎年約 400 人の女性が子宮頸がんと診断され、約 15,000 人の女性が子宮頸部の前がん病変と診断され、治療を受けています。 子宮頸がんは、HPV ワクチン接種とスクリーニングによって予防できますが、発生率は停滞しています。 子宮頸がんは、一般的な性感染症である高リスクのヒトパピローマウイルス (HPV) による感染によって引き起こされ、生涯リスクは 80% を超えます。 感染した女性の 10 ～ 15% で、感染が持続し、前癌病変 (子宮頸部上皮内腫瘍、CIN) を引き起こす可能性があります。 CIN は重症度 (CIN1、CIN2、および CIN3) に応じて等級分けされており、治療せずに放置すると進行してがんに発展する可能性があります。 CIN の分類によって治療経過が決まり、CIN2 またはそれ以上の場合 (CIN2+) のほとんどの場合、外科的治療 (円錐生検) が推奨されます。 前癌病変を特定するために、デンマークのすべての 23 ～ 64 歳の女性は、3 年または 5 年ごとに子宮頸部細胞診サンプルまたは HPV テストによるスクリーニングに招待されます。 子宮頸部細胞診サンプルは、軽度 (低悪性度扁平上皮内病変、LSIL) または中等度から重度 (高悪性度扁平上皮内病変、HSIL) に分類されます。 ASCUS は、重要性が不明な非定型子宮頸部扁平上皮細胞を表すために使用される用語です。 異常なスクリーニングサンプルは、コルポスコピーによるさらなる検査への紹介になります。 疑わしい病変を検出するための子宮頸部の詳細な視覚化、および子宮頸部生検の収集が可能になります。

子宮頸部の前癌病変の診断:

コルポスコピーは、子宮頸部の前がん病変を検出し、それによって子宮頸がんを予防するための最も重要な診断ツールです。 前がん病変やがんが発生する子宮頸部の領域はトランスフォーメーション ゾーン (TZ) と呼ばれ、扁平円柱接合部 (SCJ) は TZ の内縁を指します。 TZ は、SCJ の上限の全部または一部の可視性に応じて、タイプ 1、2、または 3 に分類され、完全に見える (TZ1)、部分的に見える (TZ2)、または見えない (TZ3) のいずれかです。 最適な検査を行い、正しい診断を得るためには、医師が TZ を特定することが不可欠です。 しかし、子宮頸部の自然な年齢に関連した変化のために、特に年配の女性の間では、コルポスコピーの手順は困難であり、うまく機能しない可能性があります. 閉経後、TZ は子宮頸管に後退し、SCJ と TZ の可視化が困難になり、コルポスコピー検査が不十分になります。 以前の研究では、年齢とともに増加する最大 30 ～ 97% のコルポスコピーが不十分であることが明らかになりました。 その結果、これは診断の遅れによる癌の発症リスクを高めるだけでなく、最終診断が達成される前に、いくつかのコルポスコピー検査または錐体生検による過剰治療を受けるリスク (したがって、手術に関連するリスクも) を引き起こし、有害な心理的転帰を引き起こします。 . エビデンスに基づいた実践が不足しており、特に年配の女性をどのように検査し、コルポスコピー検査が不十分な場合にフォローアップを行うべきかについては不十分です。 これは注目に値する公衆衛生上の懸念です。高齢の女性は予後が遅く、病気の進行が速いため、死亡率の高い進行子宮頸がんと診断される可能性が高くなるからです。 さらに、このグループの高齢女性は、女性の平均余命の伸びと、デンマークを含む一部の国での子宮頸がん検診プログラムの延長により、将来的に増加すると予想されます。

膣鏡検査のパフォーマンスの最適化:

限られたサンプルサイズ (参加者 35 人から 50 人の範囲) のいくつかの研究では、コルポスコピー前のエストロゲンによる前処理が TZ の視覚化を改善し、その結果、年配の女性の診断を改善する可能性があることが示唆されました。 しかし、これまでの研究の質は十分ではなく、匹敵するものではありません。 さらに、年齢以外の危険因子も記載されていません (例: 1、2、または 3 としての TZ のタイプに関して。

この研究の仮説:

• コルポスコピー前の膣内エストロゲンによる治療は、50 歳以上の女性のコルポスコピーのパフォーマンスを、治療を行わない標準的な手順と比較して改善します。

材料と方法：

この研究は、無作為化対照二重盲検多施設研究として設計されます。 登録は、デンマークの婦人科（都市：ランダース、ヘルニング、ホーセンス、オーデンセ）で行われます。 適格な女性は、通常どおりコルポスコピーの予約を受けます。 デンマーク国民患者登録簿を使用することで、研究者はコルポスコピーに紹介された女性を特定し、関連する患者データを収集することができます。 これは、生検の組織病理学的結果を提供する全国的なデンマーク病理データバンクからのデータと組み合わされます。 膣鏡検査は、定期的に膣鏡検査を行う看護師および医師によって行われます。 データ分析には Stata バージョン 16 が使用され、データは RedCap データベースに保存されます。 研究プロトコルは、詳細に準備されます。 治験の報告は CONSORT ガイドラインに準拠し、STARD 2015 ガイドラインに従って報告されます。

適格な女性は、検査前に次のいずれかで 1:1 に無作為化されます。

A) エストロゲン 30 マイクログラムを 1 日 1 回、毎晩 14 日間膣に塗布する前処理。

B) エストロゲンなしで 1 日 1 回、毎晩 14 日間、膣に適用するプラセボ。

書面および電話でのインフォームドコンセントを受け取った後、治験薬が女性に郵送されます。 コルポスコピー検査は、現在の手順とデンマークの国家ガイドライン (DSOG) に従って実施されます。 すべての生検は、組織病理学的評価のために 1 つのチューブに収集されます。 検査後、患者は、検査中に経験した可能性のある不快感と前治療の可能性のある副作用を採点するよう求められます。

統計的考察:

プラセボ群では 50 歳以上の女性の 54%、エストロゲン前治療群では 81% で TZ が見えると仮定すると、研究者は 50% の TZ の視認性の改善を検出することができます。その上。 この改善の見積もりは、以前の研究に基づいており、臨床的に関連するしきい値も参照しています。 したがって、検出力が 90% でアルファ値が 5% の場合、各グループに 62 人の女性のサンプル サイズが必要になります。 20% のプロトコル違反を許容するために、75 人の女性が各グループに含まれます。 各グループに約 30 人の女性が登録された後、中間解析が行われます。

実現可能性と倫理:

選択された婦人科部門は、この患者グループに対して多数の紹介を受け取ります。これにより、多数の登録が保証されます。 この研究は、デンマークのデータ保護庁、生物医学研究倫理に関する中央デンマーク地域委員会、およびデンマーク保健局 (デンマーク医学庁) に報告され、臨床試験としても登録されます (www.clinicaltrials.gov)。 GCP ユニットがプロジェクトを監督します。 プロジェクトの情報は口頭および書面で女性に提供され、参加前に与えられた情報を受け入れるためにデンマーク語を理解する必要があります。 すべての情報は分析前に匿名化されます。 研究への参加が女性の治療に影響を与えることはありません。 エストロゲンの投与量は、よく知られている標準的な推奨値の範囲内であり、副作用は最小限です。 広く使用されており、婦人科医によって 50 歳以上の女性に推奨されています。