Zlepšení diagnostiky u cervikální dysplazie (IDEAL)

Rakovina děložního čípku je celosvětově čtvrtou nejčastější rakovinou u žen a tvoří přibližně 7 % všech nových rakovin u žen. Pro snížení zátěže onemocněním je zásadní přesná a včasná diagnostika cervikálních prekancerózních lézí.

Cíl:

Cílem této studie je zhodnotit, zda optimalizace současných postupů může zlepšit diagnostiku prekancerózních cervikálních lézí.

Cílem studie je:

1. Zahajte dvojitě zaslepenou studii s cílem zjistit, zda lze u starších žen ve věku ≥ 50 let zlepšit diagnózu prekancerózních lézí děložního čípku poskytnutím předléčby vaginálním estrogenem před kolposkopickým vyšetřením.

Pozadí:

V Dánsku je ročně diagnostikováno asi 400 žen s rakovinou děložního čípku a asi 15 000 žen je diagnostikováno a léčeno s prekancerózními lézemi děložního čípku. Rakovině děložního čípku lze předcházet očkováním a screeningem proti HPV, ale výskyt stagnuje. Rakovina děložního čípku je způsobena infekcí vysoce rizikovým lidským papilomavirem (HPV), což je běžné pohlavně přenosné onemocnění s celoživotním rizikem > 80 %. U 10–15 % infikovaných žen infekce přetrvává a může způsobit prekancerózní léze (cervikální intraepiteliální neoplazie, CIN). CIN je odstupňována podle závažnosti (CIN1, CIN2 a CIN3) a může progredovat a vyvinout se v rakovinu, pokud se neléčí. Klasifikace CIN určuje průběh léčby a chirurgická léčba (číselná biopsie) se doporučuje ve většině případů CIN2 nebo horších (CIN2+). K identifikaci prekancerózních lézí jsou všechny ženy ve věku 23–64 let v Dánsku zvány na screening se vzorkem cervikální cytologie nebo HPV testem každých tři nebo pět let. Vzorek cervikální cytologie je klasifikován jako mírný (skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně, LSIL) nebo středně těžký až těžký (skvamózní intraepiteliální léze vysokého stupně, HSIL). ASCUS je termín používaný k popisu atypických cervikálních dlaždicových buněk neurčitého významu. Abnormální screeningový vzorek vede k odeslání na další vyšetření kolposkopií. Umožňuje detailní vizualizaci děložního čípku za účelem detekce podezřelých lézí a odběr cervikálních biopsií.

Diagnostika cervikálních prekancerózních lézí:

Kolposkopie je nejdůležitějším diagnostickým nástrojem k detekci cervikálních prekancerózních lézí a tím k prevenci rakoviny děložního čípku. Oblast na děložním čípku, kde se vyvíjejí prekancerózní léze a rakovina, se nazývá transformační zóna (TZ) a squamokolumnární junkce (SCJ) označuje vnitřní okraj TZ. TZ je klasifikován jako typ 1, 2 nebo 3 podle viditelnosti celé nebo části horní hranice SCJ, která je buď zcela viditelná (TZ1), částečně viditelná (TZ2) nebo neviditelná (TZ3). Pro provedení optimálního vyšetření a získání správné diagnózy je nezbytné, aby lékař identifikoval TZ. Postup kolposkopie však může být náročný a funguje špatně, zejména u starších žen v důsledku přirozených změn děložního čípku souvisejících s věkem. Po menopauze se TZ zatáhne do cervikálního kanálu, což znesnadňuje vizualizaci SCJ a TZ a kolposkopické vyšetření je nedostatečné. Předchozí studie odhalily neadekvátní kolposkopii až u 30–97 %, s rostoucím věkem. V důsledku toho se zvyšuje riziko vzniku rakoviny z důvodu zpoždění diagnostiky, ale také riziko absolvování několika kolposkopických vyšetření nebo přeléčení kuželovou biopsií (a tím i rizika spojená s chirurgickým zákrokem), což způsobuje nepříznivé psychologické výsledky, než je dosaženo konečné diagnózy . Chybí praxe založená na důkazech, jak by měly být zejména starší ženy vyšetřovány a sledovány v případě neadekvátních kolposkopických vyšetření. Jedná se o významný problém veřejného zdraví, protože u starších žen je pravděpodobnější, že bude diagnostikován pokročilý karcinom děložního čípku s vyšší úmrtností v důsledku pozdní prognózy a rychlejší progrese onemocnění. Kromě toho se očekává, že tato skupina starších žen v budoucnu poroste v důsledku prodlužující se délky života žen a v důsledku rozšíření programů screeningu rakoviny děložního čípku v některých zemích, včetně Dánska.

Optimalizace kolposkopického výkonu:

Několik studií s omezenou velikostí vzorků (v rozmezí 35 až 50 účastníků) naznačilo, že předléčení estrogenem před kolposkopií může zlepšit vizualizaci TZ a následně zlepšit diagnostiku u starších žen. Kvalita předchozích studií však zdaleka není adekvátní a srovnatelná. Kromě věku zde nejsou popsány ani rizikové faktory (např. předchozí dysplazie) s ohledem na typ TZ jako 1, 2 nebo 3.

Hypotézy pro tuto studii:

• Léčba vaginálním estrogenem před kolposkopií zlepší výkon kolposkopie u žen ve věku ≥ 50 let ve srovnání se standardním postupem, který nepředstavuje žádnou léčbu.

Materiály a metody:

Studie bude navržena jako randomizovaná kontrolovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie. Zápis bude proveden na odděleních gynekologie v Dánsku (města: Randers, Herning, Horsens a Odense). Oprávněné ženy budou objednány na kolposkopii jako obvykle. Pomocí dánského národního registru pacientů budou vyšetřovatelé schopni identifikovat ženy doporučené na kolposkopii a shromáždit relevantní údaje o pacientech. To bude kombinováno s údaji z celostátní dánské databáze patologií, která poskytne histopatologické výsledky biopsií. Kolposkopické vyšetření budou provádět sestry a lékaři, kteří kolposkopii běžně provádějí. Pro analýzu dat bude použita verze Stata 16 a data budou uložena v databázi RedCap. Podrobně bude vypracován protokol studie. Zpráva o studii bude v souladu s pokyny CONSORT a bude hlášena podle pokynů STARD 2015.

Vhodné ženy budou před vyšetřením randomizovány v poměru 1:1 buď:

A) Předléčba vaginální aplikací estrogenu 30 mikrogramů jednou denně každou noc po dobu 14 dnů.

B) Placebo s vaginální aplikací bez estrogenu jednou denně každý večer po dobu 14 dnů.

Studované léky budou ženám zaslány poštou po obdržení písemného a telefonického informovaného souhlasu. Kolposkopické vyšetření bude provedeno podle současných postupů a dánských národních směrnic (DSOG). Všechny biopsie budou odebrány do jedné zkumavky pro histopatologické hodnocení. Pacienti budou po vyšetření požádáni, aby ohodnotili možné nepohodlí, které během vyšetření pociťují, a možné vedlejší účinky předběžné léčby.

Statistická úvaha:

Za předpokladu, že TZ bude viditelná u 54 % žen ve věku ≥ 50 let ve skupině užívající placebo a 81 % ve skupině s předléčenou estrogenem, budou vyšetřovatelé schopni detekovat zlepšení viditelnosti TZ o 50 %, resp. výše. Tento odhad zlepšení byl založen na předchozím výzkumu a také s odkazem na klinicky relevantní práh. Při síle 90 % a hodnotě alfa 5 % bude tedy vyžadován vzorek o velikosti 62 žen v každé skupině. Aby bylo možné 20% porušení protokolu, bude do každé skupiny zařazeno 75 žen. Po zařazení přibližně 30 žen do každé skupiny bude provedena inter-rim analýza.

Proveditelnost a etika:

Vybraná gynekologická oddělení dostávají pro tuto skupinu pacientek velké množství doporučení, což zajistí velký nábor. Studie bude oznámena Dánské agentuře pro ochranu údajů, Výboru regionu středního Dánska pro etiku biomedicínského výzkumu a Dánskému zdravotnickému úřadu (Dánská léková agentura) a bude také registrována jako klinická studie (www.clinicaltrials.gov). Na projekt bude dohlížet jednotka GCP. Informace o projektu budou ženám poskytnuty ústně a písemně a ženy musí před účastí rozumět dánštině, aby dané informace přijaly. Všechny informace budou před analýzou anonymizovány. Účast ve studii nebude mít žádné důsledky pro léčbu žen. Dávka estrogenu je v rámci známého standardního doporučení, s minimem vedlejších účinků. Je široce používán a doporučován gynekology ženám ve věku ≥ 50 let.