Forbedring af diagnostik ved cervikal dysplasi (IDEAL)

Livmoderhalskræft er den fjerde hyppigste kræftsygdom hos kvinder på verdensplan og udgør cirka 7 % af alle nye kræftformer hos kvinder. For at reducere sygdomsbyrden er nøjagtig og rettidig diagnosticering af cervikale præcancerøse læsioner afgørende.

Sigte:

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere, om optimering af nuværende procedurer kan forbedre diagnosticering af præcancerøse cervikale læsioner.

Undersøgelsen har til formål at:

1. Påbegynd en dobbeltblindet undersøgelse for at undersøge, om diagnosen af ​​cervikale præcancerøse læsioner kan forbedres blandt ældre kvinder i alderen ≥ 50 år, ved at give forbehandling med vaginalt østrogen forud for den kolposkopiske undersøgelse.

Baggrund:

I Danmark får omkring 400 kvinder årligt diagnosen livmoderhalskræft, og omkring 15.000 kvinder diagnosticeres og behandles med forstadier til livmoderhalsen. Livmoderhalskræft kan forebygges gennem HPV-vaccination og screening, men forekomsten er stagneret. Livmoderhalskræft er forårsaget af en infektion med en højrisiko human papillomavirus (HPV), som er en almindelig seksuelt overført sygdom, med en livstidsrisiko på >80 %. Hos 10-15 % af de inficerede kvinder bliver infektionen vedvarende og kan forårsage præcancerøse læsioner (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN). CIN er klassificeret efter sværhedsgrad (CIN1, CIN2 og CIN3), og kan udvikle sig og udvikle sig til kræft, hvis det ikke behandles. Klassificeringen af ​​CIN dikterer behandlingsforløbet, og kirurgisk behandling (keglebiopsi) anbefales i de fleste tilfælde af CIN2 eller værre (CIN2+). For at identificere præcancerøse læsioner inviteres alle 23-64-årige kvinder i Danmark til screening med en cervikal cytologiprøve eller en HPV-test hvert tredje eller femte år. Den cervikale cytologiprøve er klassificeret som mild (lavgradig pladeepitellæsion, LSIL) eller moderat til svær (højgradig pladeepitellæsion, HSIL). ASCUS er et udtryk, der bruges til at beskrive atypiske cervikale pladecelleceller af ubestemt betydning. En unormal screeningsprøve resulterer i en henvisning til yderligere undersøgelse ved kolposkopi. Det tillader tæt visualisering af livmoderhalsen for at opdage mistænkelige læsioner og indsamling af livmoderhalsbiopsier.

Diagnosticering af cervikale præcancerøse læsioner:

Kolposkopi er det vigtigste diagnostiske værktøj til at opdage cervikale præcancerøse læsioner og dermed forebyggelse af livmoderhalskræft. Området på livmoderhalsen, hvor præcancerøse læsioner og cancer udvikler sig, kaldes transformationszonen (TZ), og squamocolumnar junction (SCJ) refererer til den indre margin af TZ. TZ er klassificeret som type 1, 2 eller 3 i henhold til synligheden af ​​hele eller en del af den øvre grænse af SCJ, der enten findes fuldstændigt synlig (TZ1), delvist synlig (TZ2) eller ikke synlig (TZ3). For at udføre optimal undersøgelse og opnå en korrekt diagnose er det vigtigt for lægen at identificere TZ. Kolposkopiproceduren kan dog være udfordrende og fungerer dårligt, især blandt ældre kvinder på grund af naturlige aldersrelaterede ændringer i livmoderhalsen. Efter overgangsalderen vil TZ trække sig tilbage i cervikalkanalen, hvilket gør visualisering af SCJ og TZ vanskelig, hvilket gør kolposkopiundersøgelsen utilstrækkelig. Tidligere undersøgelser afslørede utilstrækkelig kolposkopi hos op til 30-97 %, stigende med alderen. Dette øger følgelig risikoen for at udvikle kræft på grund af diagnostisk forsinkelse, men også risikoen for at gennemgå flere kolposkopiundersøgelser eller overbehandling med en keglebiopsi (derved også risiciene forbundet med kirurgi), hvilket forårsager uønskede psykologiske udfald, før en endelig diagnose er opnået. . Der mangler evidensbaseret praksis for, hvordan især ældre kvinder skal undersøges og følges op i tilfælde af utilstrækkelige kolposkopiske undersøgelser. Dette er et bemærkelsesværdigt folkesundhedsproblem, da ældre kvinder er mere tilbøjelige til at blive diagnosticeret med fremskreden livmoderhalskræft med højere dødelighed på grund af sen prognose og hurtigere sygdomsprogression. Endvidere forventes denne gruppe af ældre kvinder at stige i fremtiden på grund af den stigende forventede levealder for kvinder og på grund af udvidelser af screeningsprogrammerne for livmoderhalskræft i nogle lande, herunder Danmark.

Optimering af den kolposkopiske ydeevne:

Nogle få undersøgelser med begrænsede prøvestørrelser (spænder mellem 35 og 50 deltagere) antydede, at forbehandling med østrogen før kolposkopi kan forbedre visualiseringen af ​​TZ og dermed forbedre diagnostik hos ældre kvinder. Kvaliteten af ​​de tidligere undersøgelser er dog langt fra tilstrækkelig og sammenlignelig. Udover alder er der desuden heller ingen risikofaktorer beskrevet (f. tidligere dysplasi) med hensyn til typen af ​​TZ som 1, 2 eller 3.

Hypoteser for denne undersøgelse:

• Behandling med vaginalt østrogen før kolposkopi vil forbedre kolposkopi-ydeevnen hos kvinder i alderen ≥ 50 år sammenlignet med standardprocedure, som ikke er behandling.

Materialer og metoder:

Studiet vil blive designet som et randomiseret kontrolleret dobbeltblindet multicenterstudie. Indskrivning vil ske på Gynækologiske Afdelinger i Danmark (byer: Randers, Herning, Horsens og Odense). Kvalificerede kvinder vil blive booket til kolposkopi som sædvanligt. Ved at bruge Landspatientregisteret vil efterforskerne kunne identificere kvinder henvist til kolposkopi og indsamle relevante patientdata. Dette vil blive kombineret med data fra den landsdækkende Dansk Patologidatabank, som skal levere de histopatologiske resultater af biopsierne. Den kolposkopiske undersøgelse vil blive udført af sygeplejersker og læger, som rutinemæssigt udfører kolposkopier. Stata version 16 vil blive brugt til dataanalyse, og data vil blive gemt i RedCap-databasen. En undersøgelsesprotokol vil blive udarbejdet i detaljer. Rapporten fra forsøget vil være i overensstemmelse med CONSORT-retningslinjerne og rapporteres i henhold til STARD 2015-retningslinjerne.

Kvalificerede kvinder vil blive randomiseret 1:1 før undersøgelse med enten:

A) Forbehandling med vaginal påføring af østrogen 30 mikrogram én gang dagligt hver nat i 14 dage.

B) Placebo med vaginal påføring uden østrogen én gang dagligt hver nat i 14 dage.

Studiemedicin vil blive sendt til kvinderne efter at have modtaget skriftligt og telefonisk informeret samtykke. Kolposkopiundersøgelsen vil blive udført efter gældende procedurer og de danske nationale retningslinjer (DSOG). Alle biopsier vil blive indsamlet i ét rør til histopatologisk evaluering. Patienterne vil efter undersøgelsen blive bedt om at vurdere eventuelle ubehag oplevet under undersøgelsen og mulige bivirkninger af forbehandlingen.

Statistisk betragtning:

Forudsat at TZ vil være synligt hos 54 % af kvinder i alderen ≥ 50 år i gruppen, der får placebo, og 81 % i østrogen før-behandlingsgruppen, vil efterforskerne være i stand til at påvise en forbedring i synlighed af TZ på 50 % eller over. Dette forbedringsestimat var baseret på tidligere forskning og også med reference til en klinisk relevant tærskel. Med en styrke på 90 % og en alfaværdi på 5 % kræves der således en stikprøvestørrelse på 62 kvinder i hver gruppe. For at tillade en protokolbrud på 20 %, vil 75 kvinder blive inkluderet i hver gruppe. Efter tilmelding af ca. 30 kvinder i hver gruppe vil der blive udført en interrimanalyse.

Gennemførlighed og etik:

De udvalgte gynækologiske afdelinger modtager et stort antal henvisninger til denne patientgruppe, hvilket vil sikre et stort optag. Undersøgelsen vil blive rapporteret til Datatilsynet, Region Midtjyllands Udvalg for Biomedicinsk Forskningsetik og Sundhedsstyrelsen (Lægemiddelstyrelsen), og også registreret som et klinisk forsøg (www.clinicaltrials.gov). GCP-enheden vil overvåge projektet. Projektinformation vil blive givet til kvinderne mundtligt og skriftligt, og de skal forstå dansk for at acceptere givet information inden deltagelse. Alle oplysninger vil blive anonymiseret inden analyse. Deltagelse i undersøgelsen vil ikke have nogen konsekvens for behandlingen af ​​kvinderne. Dosis af østrogen ligger inden for den velkendte standardanbefaling, med et minimum af bivirkninger. Det er meget brugt og anbefalet af gynækologer til kvinder i alderen ≥50 år.