Migliorare la diagnostica nella displasia cervicale (IDEAL)

Il cancro cervicale è il quarto tumore più comune nelle donne in tutto il mondo e comprende circa il 7% di tutti i nuovi tumori nelle donne. Per ridurre il carico di malattia, è fondamentale una diagnosi accurata e tempestiva delle lesioni precancerose cervicali.

Scopo:

Lo scopo di questo studio è valutare se l'ottimizzazione delle attuali procedure può migliorare la diagnosi delle lesioni cervicali precancerose.

Lo studio si propone di:

1. Avviare uno studio in doppio cieco per indagare se la diagnosi di lesioni precancerose cervicali può essere migliorata tra le donne anziane di età ≥ 50 anni, fornendo un pretrattamento con estrogeni vaginali prima dell'esame colposcopico.

Sfondo:

In Danimarca, ogni anno a circa 400 donne viene diagnosticato il cancro del collo dell'utero e circa 15.000 donne vengono diagnosticate e trattate con lesioni precancerose del collo dell'utero. Il cancro cervicale è prevenibile attraverso la vaccinazione e lo screening per l'HPV, ma i tassi di incidenza sono rimasti fermi. Il cancro cervicale è causato da un'infezione con un papillomavirus umano (HPV) ad alto rischio, che è una comune malattia a trasmissione sessuale, con un rischio nel corso della vita >80%. Nel 10-15% delle donne infette l'infezione diventa persistente e può causare lesioni precancerose (Neoplasia Cervicale Intraepiteliale, CIN). Il CIN è classificato in base alla gravità (CIN1, CIN2 e CIN3) e può progredire e trasformarsi in cancro se non trattato. La classificazione della CIN determina il corso del trattamento e il trattamento chirurgico (biopsia del cono) è raccomandato nella maggior parte dei casi di CIN2 o peggiore (CIN2+). Per identificare le lesioni precancerose, tutte le donne di età compresa tra 23 e 64 anni in Danimarca sono invitate a sottoporsi a screening con un campione di citologia cervicale o un test HPV ogni tre o cinque anni. Il campione di citologia cervicale è classificato come lieve (lesione intraepiteliale squamosa di basso grado, LSIL) o da moderato a grave (lesione intraepiteliale squamosa di alto grado, HSIL). ASCUS è un termine usato per descrivere cellule squamose cervicali atipiche di significato indeterminato. Un campione di screening anormale comporta un rinvio per un ulteriore esame mediante colposcopia. Consente una visualizzazione ravvicinata della cervice per rilevare lesioni sospette e la raccolta di biopsie cervicali.

Diagnostica delle lesioni precancerose cervicali:

La colposcopia è lo strumento diagnostico più importante per rilevare lesioni precancerose cervicali e quindi prevenire il cancro cervicale. L'area sulla cervice in cui si sviluppano le lesioni precancerose e il cancro è chiamata zona di trasformazione (TZ) e la giunzione squamocolonnare (SCJ) si riferisce al margine interno della TZ. La TZ è classificata di tipo 1, 2 o 3 a seconda della visibilità di tutto o parte del limite superiore dell'SCJ, che si trova completamente visibile (TZ1), parzialmente visibile (TZ2) o non visibile (TZ3). Per eseguire un esame ottimale e ottenere una diagnosi corretta, è essenziale che il medico identifichi il TZ. Tuttavia, la procedura di colposcopia può essere impegnativa e ha scarso rendimento, specialmente tra le donne anziane a causa dei cambiamenti naturali della cervice legati all'età. Dopo la menopausa, il TZ si ritirerà nel canale cervicale, il che rende difficile la visualizzazione del SCJ e del TZ, rendendo inadeguato l'esame colposcopico. Precedenti studi hanno rivelato una colposcopia inadeguata fino al 30-97%, aumentando con l'età. Di conseguenza, questo aumenta il rischio di sviluppare un cancro per ritardo diagnostico, ma anche il rischio di sottoporsi a più esami di colposcopia o un trattamento eccessivo con una biopsia del cono (quindi anche i rischi legati alla chirurgia), causando esiti psicologici avversi, prima che si raggiunga una diagnosi definitiva . Manca una pratica basata sull'evidenza su come, in particolare le donne anziane, dovrebbero essere esaminate e seguite in caso di esami colposcopici inadeguati. Questa è una preoccupazione notevole per la salute pubblica, poiché le donne anziane hanno maggiori probabilità di essere diagnosticate con carcinoma cervicale avanzato con mortalità più elevata, a causa della prognosi tardiva e della progressione più rapida della malattia. Inoltre, si prevede che questo gruppo di donne anziane aumenterà in futuro, a causa dell'aumento dell'aspettativa di vita femminile e dell'estensione dei programmi di screening del cancro cervicale in alcuni paesi, tra cui la Danimarca.

Ottimizzazione della performance colposcopica:

Alcuni studi con campioni di dimensioni limitate (compresi tra 35 e 50 partecipanti) hanno suggerito che il pretrattamento con estrogeni prima della colposcopia può migliorare la visualizzazione del TZ e di conseguenza migliorare la diagnostica nelle donne anziane. Tuttavia, la qualità degli studi precedenti è tutt'altro che adeguata e comparabile. Inoltre, a parte l'età, non sono descritti fattori di rischio (ad es. precedente displasia) rispetto al tipo di TZ come 1, 2 o 3.

Ipotesi per questo studio:

• Il trattamento con estrogeni vaginali prima della colposcopia migliorerà le prestazioni della colposcopia nelle donne di età ≥ 50 anni rispetto alla procedura standard che non è un trattamento.

Materiale e metodi:

Lo studio sarà progettato come uno studio multicentrico in doppio cieco controllato randomizzato. L'arruolamento verrà effettuato presso i Dipartimenti di Ginecologia in Danimarca (città: Randers, Herning, Horsens e Odense). Le donne idonee saranno prenotate per la colposcopia come di consueto. Utilizzando il Registro Nazionale Danese dei Pazienti, i ricercatori saranno in grado di identificare le donne sottoposte a colposcopia e raccogliere i dati rilevanti dei pazienti. Questo sarà combinato con i dati della banca dati nazionale danese di patologia, che fornirà i risultati istopatologici delle biopsie. L'esame colposcopico verrà eseguito da infermieri e medici che eseguono abitualmente colposcopie. Stata versione 16 verrà utilizzata per l'analisi dei dati e i dati verranno archiviati nel database RedCap. Un protocollo di studio sarà preparato nei dettagli. Il referto della sperimentazione sarà conforme alle linee guida CONSORT, e sarà refertato secondo le linee guida STARD 2015.

Le donne idonee saranno randomizzate 1:1 prima dell'esame con:

A) Pretrattamento con applicazione vaginale di 30 microgrammi di estrogeni una volta al giorno ogni notte per 14 giorni.

B) Placebo con applicazione vaginale senza estrogeni una volta al giorno ogni notte per 14 giorni.

Il farmaco in studio verrà spedito alle donne dopo aver ricevuto il consenso informato scritto e telefonico. L'esame di colposcopia sarà eseguito secondo le procedure attuali e le linee guida nazionali danesi (DSOG). Tutte le biopsie saranno raccolte in una provetta per la valutazione istopatologica. Dopo l'esame, ai pazienti verrà chiesto di valutare il possibile disagio sperimentato durante l'esame e i possibili effetti collaterali del pretrattamento.

Considerazione statistica:

Supponendo che il TZ sarà visibile nel 54% delle donne di età ≥ 50 anni nel gruppo che riceve il placebo e nell'81% nel gruppo di pre-trattamento con estrogeni, i ricercatori saranno in grado di rilevare un miglioramento della visibilità del TZ del 50% o Sopra. Questa stima del miglioramento si basava su ricerche precedenti e anche con riferimento a una soglia clinicamente rilevante. Pertanto, con una potenza del 90% e un valore alfa del 5%, sarà richiesto un campione di 62 donne in ciascun gruppo. Per consentire una violazione del protocollo del 20%, 75 donne saranno incluse in ciascun gruppo. Dopo l'arruolamento di circa 30 donne in ciascun gruppo, verrà eseguita un'analisi inter-rim.

Fattibilità ed etica:

I reparti ginecologici scelti ricevono un gran numero di rinvii per questo gruppo di pazienti, il che garantirà un ampio arruolamento. Lo studio sarà segnalato all'Agenzia danese per la protezione dei dati, al Comitato regionale della Danimarca centrale per l'etica della ricerca biomedica e all'Autorità sanitaria danese (Agenzia danese per la medicina) e sarà anche registrato come sperimentazione clinica (www.clinicaltrials.gov). L'unità GCP supervisionerà il progetto. Le informazioni sul progetto saranno fornite alle donne oralmente e per iscritto, e devono comprendere il danese per accettare le informazioni fornite prima della partecipazione. Tutte le informazioni saranno rese anonime prima dell'analisi. La partecipazione allo studio non avrà alcuna conseguenza per il trattamento delle donne. La dose di estrogeni rientra nella ben nota raccomandazione standard, con un minimo di effetti collaterali. È ampiamente utilizzato e raccomandato dai ginecologi alle donne di età ≥50 anni.