Mejorando el diagnóstico en la displasia cervical (IDEAL)

El cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer más común en las mujeres en todo el mundo y comprende aproximadamente el 7% de todos los cánceres nuevos en las mujeres. Para reducir la carga de la enfermedad, el diagnóstico preciso y oportuno de las lesiones precancerosas de cuello uterino es fundamental.

Apuntar:

El objetivo de este estudio es evaluar si la optimización de los procedimientos actuales puede mejorar el diagnóstico de lesiones precancerosas de cuello uterino.

El estudio tiene como objetivo:

1. Iniciar un estudio doble ciego para investigar si se puede mejorar el diagnóstico de lesiones precancerosas de cuello uterino en mujeres mayores de 50 años o más, mediante el tratamiento previo con estrógenos vaginales antes del examen colposcópico.

Fondo:

En Dinamarca, alrededor de 400 mujeres son diagnosticadas con cáncer de cuello uterino anualmente, y alrededor de 15 000 mujeres son diagnosticadas y tratadas con lesiones precancerosas de cuello uterino. El cáncer de cuello uterino se puede prevenir mediante la vacunación y la detección del VPH, pero las tasas de incidencia se han estancado. El cáncer de cuello uterino es causado por una infección con el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo, que es una enfermedad de transmisión sexual común, con un riesgo de por vida de >80%. En el 10-15% de las mujeres infectadas, la infección se vuelve persistente y puede causar lesiones precancerosas (Neoplasia Intraepitelial Cervical, CIN). La CIN se clasifica según la gravedad (CIN1, CIN2 y CIN3) y puede progresar y convertirse en cáncer si no se trata. La clasificación de CIN dicta el curso del tratamiento, y se recomienda el tratamiento quirúrgico (biopsia de cono) en la mayoría de los casos de CIN2 o peor (CIN2+). Para identificar lesiones precancerosas, se invita a todas las mujeres de 23 a 64 años en Dinamarca a someterse a un examen de detección con una muestra de citología cervical o una prueba de VPH cada tres o cinco años. La muestra de citología cervical se clasifica como leve (lesión intraepitelial escamosa de bajo grado, LSIL) o de moderada a grave (lesión intraepitelial escamosa de alto grado, HSIL). ASCUS es un término utilizado para describir las células escamosas cervicales atípicas de importancia indeterminada. Una muestra de detección anormal da como resultado una remisión para un examen adicional mediante colposcopia. Permite la visualización cercana del cuello uterino para detectar lesiones sospechosas y la toma de biopsias cervicales.

Diagnóstico de lesiones precancerosas cervicales:

La colposcopia es la herramienta de diagnóstico más importante para detectar lesiones precancerosas de cuello uterino y, por lo tanto, prevenir el cáncer de cuello uterino. El área del cuello uterino donde se desarrollan las lesiones precancerosas y el cáncer se denomina zona de transformación (TZ), y la unión escamocolumnar (SCJ) se refiere al margen interno de la TZ. La TZ se clasifica en tipo 1, 2 o 3 según la visibilidad de todo o parte del límite superior de la SCJ, ya sea completamente visible (TZ1), parcialmente visible (TZ2) o no visible (TZ3). Para realizar un examen óptimo y obtener un diagnóstico correcto, es fundamental que el médico identifique la TZ. Sin embargo, el procedimiento de colposcopia puede ser desafiante y tiene un desempeño deficiente, especialmente entre las mujeres mayores debido a los cambios naturales del cuello uterino relacionados con la edad. Después de la menopausia, la TZ se retraerá hacia el canal cervical, lo que dificulta la visualización de la SCJ y la TZ, lo que hace que el examen de colposcopia sea inadecuado. Estudios previos revelaron una colposcopia inadecuada hasta en un 30-97%, aumentando con la edad. En consecuencia, esto aumenta el riesgo de desarrollar cáncer debido a la demora en el diagnóstico, pero también el riesgo de someterse a varios exámenes de colposcopia o sobretratamiento con una biopsia de cono (por lo tanto, también los riesgos relacionados con la cirugía), causando resultados psicológicos adversos, antes de que se logre un diagnóstico final. . Falta práctica basada en la evidencia sobre cómo, especialmente las mujeres mayores, deben ser examinadas y seguidas en caso de exámenes colposcópicos inadecuados. Este es un problema de salud pública digno de mención, ya que las mujeres de edad avanzada tienen más probabilidades de ser diagnosticadas con cáncer de cuello uterino avanzado con una mayor mortalidad, debido al pronóstico tardío y la progresión más rápida de la enfermedad. Además, se espera que este grupo de mujeres mayores aumente en el futuro, debido a la mayor esperanza de vida de las mujeres y debido a las extensiones de los programas de detección del cáncer de cuello uterino en algunos países, incluida Dinamarca.

Optimización del rendimiento colposcópico:

Algunos estudios con tamaños de muestra limitados (entre 35 y 50 participantes) sugirieron que el pretratamiento con estrógeno antes de la colposcopia puede mejorar la visualización de la TZ y, en consecuencia, mejorar el diagnóstico en mujeres de edad avanzada. Sin embargo, la calidad de los estudios previos está lejos de ser adecuada y comparable. Además, aparte de la edad, tampoco se describen factores de riesgo (p. displasia previa) con respecto al tipo de TZ como 1, 2 o 3.

Hipótesis para este estudio:

• El tratamiento con estrógenos vaginales antes de la colposcopia mejorará el rendimiento de la colposcopia en mujeres de ≥ 50 años en comparación con el procedimiento estándar que es ningún tratamiento.

Material y métodos:

El estudio se diseñará como un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado y aleatorizado. La inscripción se realizará en los Departamentos de Ginecología de Dinamarca (ciudades: Randers, Herning, Horsens y Odense). Las mujeres elegibles serán programadas para una colposcopía como de costumbre. Mediante el uso del registro nacional danés de pacientes, los investigadores podrán identificar a las mujeres derivadas para una colposcopia y recopilar datos relevantes de las pacientes. Esto se combinará con datos del Banco de datos de patología danesa a nivel nacional, que proporcionará los resultados histopatológicos de las biopsias. El examen colposcópico será realizado por enfermeras y médicos que habitualmente realizan colposcopias. La versión 16 de Stata se utilizará para el análisis de datos y los datos se almacenarán en la base de datos de RedCap. Se preparará un protocolo de estudio en detalle. El informe del ensayo se ajustará a las pautas CONSORT y se informará de acuerdo con las pautas STARD 2015.

Las mujeres elegibles serán aleatorizadas 1:1 antes del examen con:

A) Pretratamiento con aplicación vaginal de estrógenos 30 microgramos una vez al día todas las noches durante 14 días.

B) Placebo con aplicación vaginal sin estrógenos una vez al día todas las noches durante 14 días.

La medicación del estudio se enviará por correo a las mujeres después de recibir el consentimiento informado por escrito y por teléfono. El examen de colposcopia se realizará de acuerdo con los procedimientos actuales y las pautas nacionales danesas (DSOG). Todas las biopsias se recogerán en un tubo para la evaluación histopatológica. Después del examen, se les pedirá a los pacientes que califiquen las posibles molestias experimentadas durante el examen y los posibles efectos secundarios del pretratamiento.

Consideración estadística:

Suponiendo que la TZ será visible en el 54 % de las mujeres de ≥ 50 años en el grupo que recibe placebo y en el 81 % en el grupo de pretratamiento con estrógenos, los investigadores podrán detectar una mejora en la visibilidad de la TZ del 50 % o arriba. Esta estimación de mejora se basó en investigaciones previas y también con referencia a un umbral clínicamente relevante. Así, con una potencia del 90% y un valor alfa del 5%, se requerirá un tamaño de muestra de 62 mujeres en cada grupo. Para permitir una violación del protocolo del 20%, se incluirán 75 mujeres en cada grupo. Después de la inscripción de aproximadamente 30 mujeres en cada grupo, se realizará un análisis intermedio.

Viabilidad y ética:

Los departamentos ginecológicos elegidos reciben un gran número de referencias para este grupo de pacientes, lo que garantizará una gran inscripción. El estudio se informará a la Agencia Danesa de Protección de Datos, al Comité de Ética de Investigación Biomédica de la Región Central de Dinamarca y a la Autoridad Sanitaria Danesa (Agencia Danesa de Medicina), y también se registrará como ensayo clínico (www.clinicaltrials.gov). La unidad de GCP supervisará el proyecto. La información del proyecto se les dará a las mujeres oralmente y por escrito, y deben entender danés para aceptar la información dada antes de participar. Toda la información será anonimizada antes del análisis. La participación en el estudio no tendrá ninguna consecuencia en el trato de las mujeres. La dosis de estrógeno está dentro de la recomendación estándar conocida, con un mínimo de efectos secundarios. Es ampliamente utilizado y recomendado por ginecólogos a mujeres de ≥50 años.