Poprawa diagnostyki w dysplazji szyjki macicy (IDEAL)

Rak szyjki macicy jest czwartym najczęściej występującym nowotworem u kobiet na całym świecie i stanowi około 7% wszystkich nowych nowotworów u kobiet. Aby zmniejszyć obciążenie chorobą, kluczowe znaczenie ma dokładna i terminowa diagnostyka zmian przedrakowych szyjki macicy.

Cel:

Celem pracy jest ocena, czy optymalizacja obecnych procedur może poprawić diagnostykę zmian przedrakowych szyjki macicy.

Badanie ma na celu:

1. Rozpocząć badanie z podwójnie ślepą próbą w celu zbadania, czy rozpoznanie zmian przedrakowych szyjki macicy można poprawić u starszych kobiet w wieku ≥ 50 lat, podając wstępne leczenie estrogenem dopochwowym przed badaniem kolposkopowym.

Tło:

W Danii co roku diagnozuje się raka szyjki macicy u około 400 kobiet, a u około 15 000 kobiet diagnozuje się i leczy zmiany przedrakowe szyjki macicy. Rakowi szyjki macicy można zapobiegać poprzez szczepienia przeciwko HPV i badania przesiewowe, jednak wskaźniki zachorowalności uległy stagnacji. Rak szyjki macicy jest spowodowany zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) wysokiego ryzyka, który jest powszechną chorobą przenoszoną drogą płciową, a ryzyko w ciągu całego życia wynosi >80%. U 10-15% zakażonych kobiet infekcja utrzymuje się i może powodować zmiany przedrakowe (CIN). CIN jest klasyfikowany zgodnie z ciężkością (CIN1, CIN2 i CIN3) i może postępować i przekształcić się w raka, jeśli nie jest leczony. Klasyfikacja CIN determinuje przebieg leczenia, aw większości przypadków CIN2 lub gorszego (CIN2+) zaleca się leczenie operacyjne (biopsja stożkowa). Aby zidentyfikować zmiany przedrakowe, wszystkie kobiety w Danii w wieku 23-64 lata są zapraszane na badania przesiewowe z próbką cytologii szyjki macicy lub testem HPV co trzy lub pięć lat. Próbka cytologiczna szyjki macicy jest klasyfikowana jako łagodna (śródnabłonkowa zmiana płaskonabłonkowa niskiego stopnia, LSIL) lub umiarkowana do ciężkiej (śródnabłonkowa zmiana płaskonabłonkowa wysokiego stopnia, HSIL). ASCUS to termin używany do opisania atypowych komórek płaskonabłonkowych szyjki macicy o nieokreślonym znaczeniu. Nieprawidłowy wynik badania przesiewowego skutkuje skierowaniem na dalsze badanie kolposkopowe. Pozwala na dokładną wizualizację szyjki macicy w celu wykrycia podejrzanych zmian oraz pobranie biopsji szyjki macicy.

Diagnostyka zmian przedrakowych szyjki macicy:

Kolposkopia jest najważniejszym narzędziem diagnostycznym pozwalającym wykryć zmiany przedrakowe szyjki macicy i tym samym zapobiegać rakowi szyjki macicy. Obszar na szyjce macicy, w którym rozwijają się zmiany przedrakowe i rak, nazywany jest strefą transformacji (TZ), a połączenie płaskonabłonkowe (SCJ) odnosi się do wewnętrznego marginesu TZ. TZ jest klasyfikowany jako typ 1, 2 lub 3 w zależności od widoczności całości lub części górnej granicy SCJ, która jest całkowicie widoczna (TZ1), częściowo widoczna (TZ2) lub niewidoczna (TZ3). Aby przeprowadzić optymalne badanie i postawić prawidłowe rozpoznanie, niezbędne jest rozpoznanie przez lekarza TZ. Jednak procedura kolposkopii może być trudna i nieskuteczna, zwłaszcza wśród starszych kobiet ze względu na naturalne zmiany szyjki macicy związane z wiekiem. Po menopauzie TZ cofnie się do kanału szyjki macicy, co utrudnia wizualizację SCJ i TZ, czyniąc badanie kolposkopowe niewystarczającym. Poprzednie badania ujawniły nieodpowiednią kolposkopię nawet u 30-97%, co zwiększa się wraz z wiekiem. W konsekwencji zwiększa to ryzyko zachorowania na raka ze względu na opóźnienie w diagnostyce, ale także ryzyko poddania się kilku badaniom kolposkopowym lub nadmiernemu leczeniu biopsją stożkową (a więc także ryzyko związane z operacją), powodując niekorzystne skutki psychologiczne, zanim zostanie postawiona ostateczna diagnoza . Brakuje praktyki opartej na dowodach, w jaki sposób, zwłaszcza starsze kobiety, powinny być badane i monitorowane w przypadku nieodpowiednich badań kolposkopowych. Jest to godny uwagi problem zdrowia publicznego, ponieważ starsze kobiety są bardziej narażone na rozpoznanie zaawansowanego raka szyjki macicy z wyższą śmiertelnością, ze względu na późne rokowanie i szybszy postęp choroby. Ponadto oczekuje się, że ta grupa starszych kobiet będzie się w przyszłości zwiększać ze względu na wydłużającą się oczekiwaną długość życia kobiet oraz rozszerzenie programów badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy w niektórych krajach, w tym w Danii.

Optymalizacja wydajności kolposkopii:

Kilka badań z ograniczoną liczebnością próby (od 35 do 50 uczestników) sugerowało, że wstępne podanie estrogenu przed kolposkopią może poprawić uwidocznienie TZ, aw konsekwencji poprawić diagnostykę u starszych kobiet. Jednak jakość dotychczasowych badań jest daleka od adekwatnej i porównywalnej. Ponadto poza wiekiem nie opisano również czynników ryzyka (np. przebyta dysplazja) ze względu na typ TZ jako 1, 2 lub 3.

Hipotezy dla tego badania:

• Leczenie estrogenem dopochwowym przed kolposkopią poprawi wyniki kolposkopii u kobiet w wieku ≥ 50 lat w porównaniu ze standardową procedurą, która nie jest leczeniem.

Materiał i metody:

Badanie zostanie zaprojektowane jako randomizowane, kontrolowane, podwójnie ślepe badanie wieloośrodkowe. Rekrutacja będzie prowadzona na Oddziałach Ginekologii w Danii (miasta: Randers, Herning, Horsens i Odense). Kwalifikujące się kobiety zostaną jak zwykle zarezerwowane na kolposkopię. Korzystając z duńskiego krajowego rejestru pacjentów, badacze będą mogli identyfikować kobiety kierowane na kolposkopię i gromadzić odpowiednie dane pacjentów. Zostanie to połączone z danymi z ogólnokrajowego Duńskiego Banku Danych Patologicznych, który dostarczy wyników histopatologicznych biopsji. Badanie kolposkopowe wykonają pielęgniarki i lekarze, którzy rutynowo wykonują kolposkopie. Do analizy danych zostanie wykorzystana wersja Stata 16, a dane będą przechowywane w bazie danych RedCap. Szczegółowo sporządzony zostanie protokół badania. Raport z badania będzie zgodny z wytycznymi CONSORT i będzie raportowany zgodnie z wytycznymi STARD 2015.

Kwalifikujące się kobiety zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 przed badaniem z:

A) Wstępne leczenie polegające na aplikacji dopochwowej estrogenu w dawce 30 mikrogramów raz dziennie, każdej nocy przez 14 dni.

B) Placebo z aplikacją dopochwową bez estrogenu raz dziennie co noc przez 14 dni.

Badany lek zostanie wysłany pocztą do kobiet po otrzymaniu pisemnej i telefonicznej zgody. Badanie kolposkopowe zostanie przeprowadzone zgodnie z obowiązującymi procedurami i duńskimi wytycznymi krajowymi (DSOG). Wszystkie biopsje zostaną zebrane do jednej probówki do oceny histopatologicznej. Pacjenci po badaniu zostaną poproszeni o ocenę ewentualnego dyskomfortu odczuwanego podczas badania oraz ewentualnych skutków ubocznych zabiegu wstępnego.

względy statystyczne:

Zakładając, że TZ będzie widoczny u 54% kobiet w wieku ≥ 50 lat w grupie otrzymującej placebo i 81% w grupie otrzymującej estrogeny przed leczeniem, badacze będą w stanie wykryć poprawę widoczności TZ o 50% lub powyżej. Ta ocena poprawy została oparta na wcześniejszych badaniach, a także w odniesieniu do klinicznie istotnego progu. Tak więc, przy mocy 90% i wartości alfa 5%, wymagana będzie wielkość próby 62 kobiet w każdej grupie. Aby umożliwić naruszenie protokołu o 20%, do każdej grupy zostanie włączonych 75 kobiet. Po włączeniu około 30 kobiet do każdej grupy zostanie przeprowadzona analiza śródokresowa.

Wykonalność i etyka:

Wybrane oddziały ginekologiczne otrzymują dużą liczbę skierowań dla tej grupy pacjentek, co zapewni dużą rekrutację. Badanie zostanie zgłoszone Duńskiej Agencji Ochrony Danych, Komitetowi ds. Etyki Badań Biomedycznych Regionu Centralnej Danii oraz Duńskiemu Urzędowi ds. Zdrowia (Duńskiej Agencji Leków), a także zarejestrowane jako badanie kliniczne (www.clinicaltrials.gov). Jednostka GCP będzie nadzorować projekt. Informacje o projekcie zostaną przekazane kobietom ustnie i pisemnie, a kobiety muszą rozumieć język duński, aby zaakceptować podane informacje przed udziałem. Wszystkie informacje zostaną zanonimizowane przed analizą. Udział w badaniu nie będzie miał żadnych konsekwencji dla leczenia kobiet. Dawka estrogenu mieści się w dobrze znanych standardowych zaleceniach, przy minimalnych skutkach ubocznych. Jest powszechnie stosowany i polecany przez ginekologów kobietom w wieku ≥50 lat.