Melhorando o diagnóstico na displasia cervical (IDEAL)

O câncer cervical é o quarto câncer mais comum em mulheres em todo o mundo e compreende aproximadamente 7% de todos os novos cânceres em mulheres. Para reduzir a carga da doença, o diagnóstico preciso e oportuno das lesões pré-cancerosas cervicais é crucial.

Mirar:

O objetivo deste estudo é avaliar se a otimização dos procedimentos atuais pode melhorar o diagnóstico de lesões cervicais pré-cancerosas.

O estudo visa:

1. Iniciar um estudo duplo-cego para investigar se o diagnóstico de lesões pré-cancerosas cervicais pode ser melhorado entre mulheres idosas com idade ≥ 50 anos, fornecendo pré-tratamento com estrogênio vaginal antes do exame colposcópico.

Fundo:

Na Dinamarca, cerca de 400 mulheres são diagnosticadas com câncer cervical anualmente, e cerca de 15.000 mulheres são diagnosticadas e tratadas com lesões pré-cancerosas cervicais. O câncer do colo do útero pode ser prevenido por meio da vacinação e triagem contra o HPV, mas as taxas de incidência estagnaram. O câncer do colo do útero é causado por uma infecção por papilomavírus humano (HPV) de alto risco, que é uma doença sexualmente transmissível comum, com risco ao longo da vida de > 80%. Em 10-15% das mulheres infectadas, a infecção torna-se persistente e pode causar lesões pré-cancerosas (Neoplasia Intraepitelial Cervical, NIC). A NIC é graduada de acordo com a gravidade (CIN1, CIN2 e CIN3) e pode progredir e evoluir para câncer se não for tratada. A classificação da NIC dita o curso do tratamento, e o tratamento cirúrgico (biópsia em cone) é recomendado na maioria dos casos de NIC2 ou pior (CIN2+). Para identificar lesões pré-cancerosas, todas as mulheres de 23 a 64 anos na Dinamarca são convidadas para triagem com uma amostra de citologia cervical ou um teste de HPV a cada três ou cinco anos. A amostra de citologia cervical é classificada como leve (lesão escamosa intraepitelial de baixo grau, LSIL) ou moderada a grave (lesão escamosa intraepitelial de alto grau, HSIL). ASCUS é um termo usado para descrever células escamosas cervicais atípicas de significado indeterminado. Uma amostra de triagem anormal resulta em um encaminhamento para exame adicional por colposcopia. Permite a visualização próxima do colo do útero para detectar lesões suspeitas e a coleta de biópsias cervicais.

Diagnóstico de lesões pré-cancerosas cervicais:

A colposcopia é a ferramenta diagnóstica mais importante para detectar lesões pré-cancerosas cervicais e, assim, prevenir o câncer cervical. A área no colo do útero onde as lesões pré-cancerosas e o câncer se desenvolvem é chamada de zona de transformação (ZT), e a junção escamocolunar (SCJ) refere-se à margem interna da ZT. A ZT é classificada como tipo 1, 2 ou 3 conforme a visibilidade de todo ou parte do limite superior da JEC, que se encontra totalmente visível (TZ1), parcialmente visível (TZ2) ou não visível (TZ3). Para realizar um exame ideal e obter um diagnóstico correto, é essencial que o médico identifique a ZT. No entanto, o procedimento de colposcopia pode ser desafiador e de baixo desempenho, especialmente entre as mulheres idosas devido às alterações naturais do colo do útero relacionadas à idade. Após a menopausa, a ZT se retrairá para dentro do canal cervical, o que dificulta a visualização da JEC e da ZT, tornando o exame de colposcopia inadequado. Estudos anteriores revelaram colposcopia inadequada em até 30-97%, aumentando com a idade. Consequentemente, isso aumenta o risco de desenvolver câncer devido ao atraso no diagnóstico, mas também o risco de passar por vários exames de colposcopia ou tratamento excessivo por biópsia em cone (portanto, também os riscos relacionados à cirurgia), causando resultados psicológicos adversos, antes que o diagnóstico final seja alcançado . Falta prática baseada em evidências sobre como, especialmente mulheres idosas, devem ser examinadas e acompanhadas em caso de exames colposcópicos inadequados. Este é um importante problema de saúde pública, pois mulheres idosas têm maior probabilidade de serem diagnosticadas com câncer de colo de útero avançado com maior mortalidade, devido ao prognóstico tardio e progressão mais rápida da doença. Além disso, espera-se que esse grupo de mulheres idosas aumente no futuro, devido ao aumento da expectativa de vida feminina e devido à extensão dos programas de rastreamento do câncer do colo do útero em alguns países, incluindo a Dinamarca.

Otimizando o desempenho colposcópico:

Alguns estudos com tamanho de amostra limitado (variando entre 35 a 50 participantes) sugeriram que o pré-tratamento com estrogênio antes da colposcopia pode melhorar a visualização de TZ e, consequentemente, melhorar o diagnóstico em mulheres idosas. No entanto, a qualidade dos estudos anteriores está longe de ser adequada e comparável. Além disso, além da idade, também não há fatores de risco descritos (por exemplo, displasia prévia) em relação ao tipo de ZT como 1, 2 ou 3.

Hipóteses para este estudo:

• O tratamento com estrogênio vaginal antes da colposcopia melhorará o desempenho da colposcopia em mulheres com idade ≥ 50 anos em comparação com o procedimento padrão que não é tratamento.

Material e métodos:

O estudo será concebido como um estudo multicêntrico duplo-cego controlado randomizado. A inscrição será realizada nos Departamentos de Ginecologia da Dinamarca (cidades: Randers, Herning, Horsens e Odense). As mulheres elegíveis serão agendadas para colposcopia como de costume. Usando o Registro Nacional de Pacientes Dinamarquês, os investigadores poderão identificar as mulheres encaminhadas para colposcopia e coletar dados relevantes das pacientes. Isso será combinado com dados do Banco Nacional de Dados de Patologia Dinamarquesa, que fornecerá os resultados histopatológicos das biópsias. O exame colposcópico será realizado por enfermeiras e médicos que realizam colposcopias rotineiramente. Stata versão 16 será usado para análise de dados e os dados serão armazenados no banco de dados RedCap. Um protocolo de estudo será preparado em detalhes. O relatório do estudo estará em conformidade com as diretrizes CONSORT e será relatado de acordo com as diretrizes STARD 2015.

As mulheres elegíveis serão randomizadas 1:1 antes do exame com:

A) Pré-tratamento com aplicação vaginal de 30 microgramas de estrogênio uma vez ao dia todas as noites por 14 dias.

B) Placebo com aplicação vaginal sem estrogênio uma vez ao dia todas as noites por 14 dias.

A medicação do estudo será enviada para as mulheres após receberem o consentimento informado por escrito e por telefone. O exame de colposcopia será realizado de acordo com os procedimentos atuais e as diretrizes nacionais dinamarquesas (DSOG). Todas as biópsias serão coletadas em um tubo para avaliação histopatológica. Após o exame, os pacientes serão solicitados a pontuar o possível desconforto experimentado durante o exame e os possíveis efeitos colaterais do pré-tratamento.

Consideração estatística:

Assumindo que o TZ será visível em 54% das mulheres com idade ≥ 50 anos no grupo que recebeu placebo e 81% no grupo de pré-tratamento com estrogênio, os investigadores poderão detectar uma melhora na visibilidade do TZ de 50% ou acima. Essa estimativa de melhora foi baseada em pesquisas anteriores e também com referência a um limite clinicamente relevante. Assim, com um poder de 90% e um valor alfa de 5%, será necessário um tamanho amostral de 62 mulheres em cada grupo. Para permitir uma violação do protocolo de 20%, 75 mulheres serão incluídas em cada grupo. Após a inscrição de aproximadamente 30 mulheres em cada grupo, será realizada uma análise inter-rim.

Viabilidade e ética:

Os departamentos ginecológicos escolhidos recebem um grande número de encaminhamentos para esse grupo de pacientes, o que garantirá um grande número de inscrições. O estudo será relatado à Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados, ao Comitê de Ética em Pesquisa Biomédica da Região Central da Dinamarca e à Autoridade de Saúde Dinamarquesa (Agência Dinamarquesa de Medicina), e também registrado como um ensaio clínico (www.clinicaltrials.gov). A unidade GCP supervisionará o projeto. As informações do projeto serão fornecidas às mulheres oralmente e por escrito, e elas devem entender dinamarquês para aceitar as informações fornecidas antes da participação. Todas as informações serão anonimizadas antes da análise. A participação no estudo não terá qualquer consequência para o tratamento das mulheres. A dose de estrogênio está dentro da conhecida recomendação padrão, com mínimo de efeito colateral. É amplamente utilizado e recomendado por ginecologistas para mulheres com idade ≥50 anos.