Kohdunkaulan dysplasian diagnostiikan parantaminen (IDEAL)

Kohdunkaulansyöpä on maailman neljänneksi yleisin naisten syöpä, ja se muodostaa noin 7 % kaikista uusista naisten syövistä. Sairaustaakan vähentämiseksi kohdunkaulan esisyöpäleesioiden tarkka ja oikea-aikainen diagnoosi on ratkaisevan tärkeää.

Tavoite:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, voiko nykyisten toimenpiteiden optimointi parantaa syöpää edeltävien kohdunkaulan leesioiden diagnosointia.

Tutkimuksen tavoitteena on:

1. Aloita kaksoissokkotutkimus selvittääksesi, voidaanko kohdunkaulan esisyöpäleesioiden diagnoosia parantaa iäkkäillä ≥ 50-vuotiailla naisilla tarjoamalla esihoitoa emättimen estrogeenilla ennen kolposkopista tutkimusta.

Tausta:

Tanskassa noin 400 naisella diagnosoidaan vuosittain kohdunkaulan syöpä, ja noin 15 000 naisella diagnosoidaan ja hoidetaan kohdunkaulan esisyöpävaurioita. Kohdunkaulan syöpä voidaan ehkäistä HPV-rokotuksella ja seulonnalla, mutta ilmaantuvuus on pysähtynyt. Kohdunkaulan syövän aiheuttaa korkean riskin ihmisen papilloomavirus (HPV) -infektio, joka on yleinen sukupuoliteitse tarttuva sairaus, jonka elinikäinen riski on > 80 %. 10–15 %:lla tartunnan saaneista naisista infektio muuttuu pysyväksi ja voi aiheuttaa syöpää edeltäviä leesioita (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN). CIN luokitellaan vaikeusasteen mukaan (CIN1, CIN2 ja CIN3), ja se voi edetä ja kehittyä syöpään, jos sitä ei hoideta. CIN-luokitus määrää hoidon kulun, ja kirurgista hoitoa (kartiobiopsia) suositellaan useimmissa tapauksissa, joissa CIN2 tai huonompi (CIN2+). Syöpää edeltävien leesioiden tunnistamiseksi kaikki 23–64-vuotiaat tanskalaiset naiset kutsutaan seulontaan kohdunkaulan sytologisella näytteellä tai HPV-testillä joka kolmas tai joka viides vuosi. Kohdunkaulan sytologinen näyte luokitellaan lieväksi (matala-asteinen levyepiteliaalinen leesio, LSIL) tai kohtalainen tai vaikea (korkea-asteinen levyepiteliaalinen leesio, HSIL). ASCUS on termi, jota käytetään kuvaamaan epätyypillisiä kohdunkaulan okasolusoluja, joiden merkitys on määrittelemätön. Epänormaali seulontanäyte johtaa lähetteeseen lisätutkimuksiin kolposkopialla. Se mahdollistaa kohdunkaulan tarkan visualisoinnin epäilyttävien leesioiden havaitsemiseksi ja kohdunkaulan biopsioiden keräämisen.

Kohdunkaulan esisyöpäleesioiden diagnostiikka:

Kolposkopia on tärkein diagnostinen työkalu kohdunkaulan esisyövän havaitsemiseen ja sitä kautta kohdunkaulan syövän ehkäisyyn. Kohdunkaulan aluetta, jossa esisyövän vaurioita ja syöpää kehittyy, kutsutaan transformaatiovyöhykkeeksi (TZ), ja squamocolumnar junction (SCJ) viittaa TZ:n sisäiseen reunaan. TZ luokitellaan tyyppeihin 1, 2 tai 3 SCJ:n ylärajan koko tai osan näkyvyyden mukaan, joka on joko täysin näkyvä (TZ1), osittain näkyvä (TZ2) tai ei-näkyvä (TZ3). Optimaalisen tutkimuksen suorittamiseksi ja oikean diagnoosin saamiseksi on välttämätöntä, että lääkäri tunnistaa TZ:n. Kolposkopia voi kuitenkin olla haastava ja huonosti toimiva erityisesti iäkkäillä naisilla kohdunkaulan luonnollisten ikääntymismuutosten vuoksi. Vaihdevuosien jälkeen TZ vetäytyy kohdunkaulan kanavaan, mikä tekee SCJ:n ja TZ:n visualisoinnista vaikeaa, mikä tekee kolposkopiatutkimuksesta riittämättömän. Aiemmat tutkimukset paljastivat riittämättömän kolposkopian jopa 30–97 prosentilla, mikä lisääntyy iän myötä. Näin ollen tämä lisää riskiä sairastua syöpään diagnostisen viivästyksen vuoksi, mutta myös riskiä joutua useisiin kolposkopiatutkimuksiin tai ylihoitoon kartiobiopsialla (siis myös leikkaukseen liittyvät riskit), mikä aiheuttaa haitallisia psykologisia seurauksia ennen lopullisen diagnoosin tekemistä. . Puuttuu näyttöön perustuva käytäntö, miten erityisesti iäkkäitä naisia ​​tulisi tutkia ja seurata riittämättömien kolposkopiatutkimusten yhteydessä. Tämä on huomionarvoinen kansanterveyshuoli, sillä iäkkäillä naisilla diagnosoidaan todennäköisemmin pitkälle edennyt kohdunkaulan syöpä ja kuolleisuus korkeampi myöhäisen ennusteen ja taudin nopeamman etenemisen vuoksi. Lisäksi tämän iäkkäiden naisten ryhmän odotetaan kasvavan tulevaisuudessa, koska naisten elinajanodote kasvaa ja kohdunkaulan syövän seulontaohjelmia laajennetaan joissakin maissa, mukaan lukien Tanskassa.

Kolposkooppisen suorituskyvyn optimointi:

Muutamat tutkimukset, joissa oli rajoitettu otoskoko (35–50 osallistujaa), viittaavat siihen, että estrogeenin esikäsittely ennen kolposkopiaa voi parantaa TZ:n visualisointia ja siten parantaa iäkkäiden naisten diagnostiikkaa. Aiempien tutkimusten laatu on kuitenkin kaukana riittävästä ja vertailukelpoisesta. Lisäksi iän lisäksi ei ole myöskään kuvattu riskitekijöitä (esim. aiempi dysplasia) TZ-tyypin suhteen 1, 2 tai 3.

Hypoteesit tälle tutkimukselle:

• Emättimen estrogeenihoito ennen kolposkopiaa parantaa kolposkopian suorituskykyä ≥ 50-vuotiailla naisilla verrattuna tavanomaiseen toimenpiteeseen, joka ei ole hoitoa.

Materiaali ja metodit:

Tutkimus suunnitellaan satunnaistetuksi kontrolloiduksi kaksoissokkoutetuksi monikeskustutkimukseksi. Ilmoittautuminen suoritetaan gynekologian osastoilla Tanskassa (kaupungit: Randers, Herning, Horsens ja Odense). Sopivat naiset varataan kolposkopiaan normaalisti. Tanskan kansallisen potilasrekisterin avulla tutkijat pystyvät tunnistamaan kolposkopiaan lähetetyt naiset ja keräämään asiaankuuluvia potilastietoja. Tämä yhdistetään valtakunnallisen Tanskan patologiatietopankin tietoihin, jotka tarjoavat biopsioiden histopatologiset tulokset. Kolposkopiatutkimuksen tekevät rutiininomaisesti kolposkopiaa suorittavat sairaanhoitajat ja lääkärit. Tietojen analysointiin käytetään Stata-versiota 16, ja tiedot tallennetaan RedCap-tietokantaan. Tutkimuspöytäkirja laaditaan yksityiskohtaisesti. Kokeiluraportti on CONSORT-ohjeiden mukainen, ja se raportoidaan STARD 2015 -ohjeiden mukaisesti.

Tukikelpoiset naiset satunnaistetaan 1:1 ennen tutkimusta jommallakummalla:

A) Esikäsittely emättimellä 30 mikrogrammaa estrogeenia kerran päivässä joka yö 14 päivän ajan.

B) Plasebo emättimellä ilman estrogeenia kerran päivässä joka yö 14 päivän ajan.

Tutkimuslääkitys postitetaan naisille saatuaan kirjallisen ja puhelimitse tietoisen suostumuksen. Kolposkopiatutkimus tehdään nykyisten menettelytapojen ja Tanskan kansallisten ohjeiden (DSOG) mukaisesti. Kaikki biopsiat kerätään yhteen putkeen histopatologista arviointia varten. Tutkimuksen jälkeen potilaita pyydetään arvioimaan tutkimuksen aikana mahdollisesti koettu epämukavuus ja esihoidon mahdolliset sivuvaikutukset.

Tilastollinen huomio:

Olettaen, että TZ on näkyvissä 54 %:lla ≥ 50-vuotiaista naisista lumelääkeryhmässä ja 81 %:lla estrogeenia saaneesta esihoitoryhmästä, tutkijat pystyvät havaitsemaan TZ:n näkyvyyden paranemisen 50 % tai edellä. Tämä parannusarvio perustui aikaisempaan tutkimukseen ja myös kliinisesti merkitykselliseen kynnykseen. Siten teholla 90 % ja alfa-arvolla 5 % vaaditaan 62 naisen otos kussakin ryhmässä. 20 %:n protokollarikkomusten sallimiseksi kuhunkin ryhmään otetaan mukaan 75 naista. Kun kuhunkin ryhmään on ilmoittautunut noin 30 naista, suoritetaan kehysten välinen analyysi.

Toteutettavuus ja etiikka:

Valitut gynekologiset osastot saavat tälle potilasryhmälle suuren määrän lähetteitä, mikä varmistaa runsaan ilmoittautumisen. Tutkimuksesta raportoidaan Tanskan tietosuojavirastolle, Keski-Tanskan alueen biolääketieteellisen tutkimuksen etiikan komitealle ja Tanskan terveysviranomaiselle (Danish Medicine Agency), ja se rekisteröidään myös kliiniseksi tutkimukseksi (www.clinicaltrials.gov). GCP-yksikkö valvoo projektia. Hanketiedot annetaan naisille suullisesti ja kirjallisesti, ja heidän tulee ymmärtää tanskaa hyväksyäkseen annetut tiedot ennen osallistumista. Kaikki tiedot anonymisoidaan ennen analysointia. Tutkimukseen osallistumisella ei ole vaikutusta naisten hoitoon. Estrogeeniannos on tunnetun vakiosuosituksen rajoissa, ja sivuvaikutuksia on mahdollisimman vähän. Gynekologit käyttävät sitä laajasti ja suosittelevat sitä yli 50-vuotiaille naisille.